华人团队开发“超声波遥控”的CAR-T细胞，精准爆破实体瘤疗效大幅提高，脱靶毒性归零

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Cell重磅：华人团队开发“超声波遥控”的CAR-T细胞，精准爆破实体瘤，疗效大幅提高，脱靶毒性归零/ H* b- _5 @$ X/ Z0 y0 q
来源：生物世界 2025-04-06 15:10
" S1 N0 I% M5 Y+ C2 j9 n: G该研究开发了一种基于声遗传学（Sonogenetic）的新型 CAR-T 细胞疗法——EchoBack-CAR-T细胞，可通过超声波精准调控，实现了对实体瘤的精准、持久治疗，且大幅提高了安全性，几乎完
2 `* ]/ L( C% p南加州大学王英晓团队（刘龙伟博士为第一作者兼共同通讯作者，博士生何沛祥、王禹萱为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells 的研究论文。
5 \: a( `" \( B( p3 F该研究开发了一种基于声遗传学（Sonogenetic）的新型 CAR-T 细胞疗法——EchoBack-CAR-T细胞，可通过超声波精准调控，实现了对实体瘤的精准、持久治疗，且大幅提高了安全性，几乎完全消除了脱靶毒性。 . |/ r8 {5 s  n8 p( k3 Q; i) }
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传统 CAR-T 细胞疗法的困境
" p7 y6 W; f9 N6 j1 f( ]6 Q, n1、脱靶毒性：CAR-T 细胞可能误伤正常组织，甚至引发致命副作用。
8 P7 v( d: V+ K' k# {2、细胞耗竭：持续激活会导致 T 细胞难以避免地进入“疲劳”状态，失去战斗力。
$ e3 |# c6 B6 v* i: k3、疗效短暂：实体瘤的肿瘤微环境抑制 CAR-T 细胞存活，疗效难以持久。7 q. H0 e* I! q0 s+ K; Z' [
EchoBack-CAR-T的三大技术突破. o" Q1 w7 L: G/ s' o
1、超声波遥控开关：找到最灵敏的“基因开关”
% k% i$ w2 c5 C) }研究团队通过高通量筛选技术，从数百万个候选启动子中成功筛选出了超灵敏热休克启动子。这一“开关”能在 43℃ 的局部加热（超声波精准控制）下被激活（相比传统启动子，诱导效率提升5倍，响应速度缩短至15分钟），驱动 CAR 蛋白的持久表达，而在正常体温下几乎无泄漏，大幅降低脱靶风险。! T. x) @8 V6 @( b8 J) J
2、自我强化的“回声反馈”回路8 \0 t3 r0 W& b& C" c5 O5 c
CAR-T 细胞一旦识别肿瘤，其激活信号（例如NFAT、NF-κB通路）会被转化为持续生产 CAR 的指令，形成正反馈循环。这一设计巧妙解决了“激活即耗竭”的难题：3 t" ~% ^7 A. G, Z% m. a& {
•        体外实验：CAR 表达可持续 3 天以上，而传统 CAR 在 24 小时内消失。
3 I8 C9 ?7 g( q7 S•        3D 胶质母细胞瘤模型：两次超声波刺激后，肿瘤体积缩小 90%（而传统 CAR 仅短暂抑制）。
0 U$ P6 {0 n( n2 y; T3、模块化设计：一石多鸟的通用平台
, Z4 {5 x' L2 E5 x, A; G" d. G研究团队将同一技术应用于两种实体瘤靶点——胶质母细胞瘤（靶向 GD2）和前列腺癌（靶向 PSMA），均展现显著疗效，证明该平台可快速适配不同癌症类型。
5 i1 j$ ]# q* k. h1 R' U0 I在胶质母细胞瘤小鼠模型中，EchoBack-hGD2CAR-T 细胞治疗组小鼠的生存力高达 100%，且未出现脱靶毒性，而对照组小鼠在 20 天内全部死亡。单细胞测序结果显示，与传统 CAR-T 细胞相比，EchoBack-CAR-T 细胞的细胞毒性增强且耗竭减少。
/ q2 f4 |6 A/ b  [2 e在前列腺癌小鼠模型中，EchoBack-PSMACAR-T 细胞实现了长期肿瘤抑制（肿瘤体积缩小80%），且脱靶毒性极小，远端低表达 PSMA 的组织完全不受攻击，实现了对肿瘤组织的精准攻击。4 n- H/ i: ]3 X! X2 h: w0 G' B
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这些结果表明，声动力型 EchoBack-CAR T 细胞可作为一种通用、高效且安全的实体瘤治疗策略。
% r& l' \5 I9 C: R) j为何更安全、更持久？1 T, L  c8 r, n$ J- w
时空控制：通过聚焦超声（FUS）实现仅在肿瘤局部导致升温，因此，CAR 表达限于目标区域。( u; \, D0 E4 N& ]4 P# V( M8 H* J
周期性休整：两次刺激间隔让 T 细胞恢复活力，避免慢性耗竭。  o# F/ Y9 d" {; G. D" ?
临床兼容性：41℃（模拟发烧）下无泄漏，43℃ 短时加热不损伤正常组织。
& [: F! j& S/ m总的来说，这项研究开发了基于声遗传学的新型 CAR-T 细胞疗法，让 T 细胞成为可远程精准操控的智能战士，解决了 CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中的核心痛点。$ k) p3 n# Y( t% {" p

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