两篇《自然》：二甲双胍又现新技能！

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两篇《自然》：二甲双胍又现新技能！科学家揭秘最常见克隆性造血突变，让线粒体“暴走”驱动血癌发生，二甲双胍可有效针对6 `, Y, q* `  f
1.        二甲双胍) O3 p" \3 \, K) M' ]& m! {' |$ O( y
来源：奇点糕 2025-04-19 09:35- ], N* ^% {0 [5 @# g6 n5 t" I: A
分析英国生物库中412234名参与者的数据，其中11190名服用二甲双胍的参与者，相对其他人出现DNMT3A R882驱动的CH的风险降低了51%。
* X0 ?) R' y7 P# h* f2 `在我们的一生中，造血干细胞（HSC）都在勤勤恳恳工作、产生新的血细胞。而频繁的自我复制更新也给了细胞更多积累突变的机会，并带来恶变的风险。! A, k# `# u' o( O5 G/ k* {3 [8 N. c
克隆性造血（CH）就是这样一种由突变驱动的血细胞异常增殖的情况，与急性髓系白血病（AML）等血液肿瘤有关，还会增加心脏病等其他疾病的风险。CH会随着年龄悄然发展，其实并不罕见，根据统计数据，80岁以上的老年人中，过半都存在CH问题。& q# Q3 A* Q  M
DNMT3A R882突变是最常见的CH驱动突变，超过半数CH病例都由R882突变驱动。为什么这个突变会赋予HSC这么强的变异能力，我们又有什么办法对付它呢？
3 m: k3 E) G  J' E今日，《自然》杂志同期发表了两篇论文，来自剑桥大学和多伦多玛格丽特公主癌症中心的两个科研团队分别探索了DNMT3A R882突变的背后机制，发现它能让HSC的能量工厂线粒体“暴走”，产生能量的能力达到正常细胞的2倍以上，让突变细胞具有强大的竞争生长优势。
  D! R" q6 I! N$ Q1 C# M* z靶向线粒体能够有效抑制突变细胞生长，我们熟知的抗糖药物二甲双胍也具有抑制呼吸链的机制，表现出了削弱DNMT3A R882突变促癌的潜力。对英国生物库40余万名参与者的分析结果显示，服用二甲双胍者患DNMT3A R882突变驱动的CH的风险明显降低（OR=0.49），为以上结论提供了力证。
# I$ P1 Q$ g& @) G+ p看来，二甲双胍又要多一个用处了。$ K  z1 {7 ^  Z. E5 t- n: Q; ]1 {

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DNMT3A即DNA甲基转移酶3A，是一种表观遗传调控酶。此前就有研究发现，虽然同样会影响DNMT3A的活性，但R882突变就是会比其他非R882突变更能增加AML的风险。( \+ A: J5 Q' d
为了搞清楚背后的原因，剑桥团队建立了人DNMT3A R882突变的小鼠模型（记为R882H），用人DNMT3A R882取代了小鼠Dnmt3a R878（可以认为相当于人DNMT3A R882）所在的23号外显子。$ a+ K$ a8 L2 B, b) ?

* r+ A) H2 J0 O2 t) JR882H小鼠寿命显著缩短（487 vs 618天），40%出现了脾肿大，骨髓增殖性肿瘤（MPN）和AML发病率升高。通过CRISPR筛选，研究者在R882H小鼠中鉴定到了640个脆弱基因，其中大量与线粒体代谢有关。
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R882H小鼠寿命缩短
3 o3 W: t2 I* v) X' ]" v2 I4 F分析原发性AML患者的RNA测序数据可以发现，DNMT3A R882突变患者相较野生型患者，氧化磷酸化基因表达增加。与这一事实相符，多伦多团队发现，小鼠Dnmt3a R878突变细胞线粒体活性显著升高，并表现出了显著的生存优势。
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DNMT3A R878突变增强了细胞的线粒体产能& V2 {0 q# A7 \3 U* U
二甲双胍可以通过影响线粒体呼吸链来调控能量代谢。体外实验中，多伦多团队发现，临床浓度的二甲双胍（50μM）即可有效抑制突变细胞的生存优势。
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3 V, V  {; l: ?  K二甲双胍可以抑制突变细胞的生存优势- f' `3 W0 b- n" m) q: M- B
剑桥团队也在小鼠中进行了实验，确认了二甲双胍可在体内抑制DNMT3A R882突变细胞的生存优势。而非突变细胞并不受影响。
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二甲双胍抑制R882突变细胞生存* Y( G+ q- ?$ n# C$ {+ r& k
分析英国生物库中412234名参与者的数据，其中11190名服用二甲双胍的参与者，相对其他人出现DNMT3A R882驱动的CH的风险降低了51%。
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二甲双胍使用者DNMT3A R882突变驱动的CH风险降低7 z4 R- `2 S7 ?  t
《自然》同期配发的评论指出，CH驱动突变不只有DNMT3A R882，总数超过30个，它们对细胞的影响也各有不同、甚至可能完全相反。因此，必需搞清楚线粒体的“暴走”是不是DNMT3A R882突变特有的，以及对此进行调控是否会对其他类型的CH产生不利后果。
- r5 K) F- T% [: z  D2 q接下来，研究者还需要搞清楚二甲双胍对CH的具体影响，以确定它是否能够降低CH的其他非癌并发症的风险。7 \) h. _2 [+ f0 Q9 A
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