肿瘤浸润性克隆性造血与非小细胞肺癌患者的疾病复发或死亡风险增加80%有关

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NEJM：肺癌患者出现这种情况很凶险！科学家发现，肿瘤浸润性克隆性造血与非小细胞肺癌患者的疾病复发或死亡风险增加80%有关
, Q; }& k% A6 V3 Y# {$ I来源：奇点糕 2025-04-30 10:26
( L$ O' |" w! x5 L  E该研究发现，TI-CH不仅是年龄相关CHIP的一种表现形式，还与NSCLC以及其他实体瘤患者预后较差有关。
! i6 l( c. `, w- Y4 \意义未明的克隆性造血（CHIP）是指不符合恶性血液疾病的个体，血液或骨髓中出现相关体细胞突变的现象。既往有研究显示，CHIP现象不仅与年龄有关，还与非小细胞肺癌（NSCLC）以及其他实体瘤患者死亡风险增加有关。! H1 H) F% s1 z* ^: x4 S# o# J* S7 M
此外，CHIP还可出现在实体瘤的肿瘤组织中，而这些在肿瘤组织中观察到的，带有高变异等位基因频率（VAF）的CHIP突变则被称为肿瘤浸润性克隆性造血（TI-CH）。但截至目前，关于TI-CH出现的频率，以及其对NSCLC以及其他实体瘤的影响还不清楚。# F+ ^+ F7 i8 r/ y( t
近期，英国弗朗西斯·克里克研究所的Charles Swanton团队和法国维勒日夫的古斯塔夫-鲁西癌症研究所的Elsa Bernard团队联合发表了一项研究成果。通过对TRACERx研究的421例早期NSCLC患者，以及来自MSK-IMPACT泛癌种队列49351例患者的CHIP和TI-CH进行表征后，研究人员发现，TI-CH不仅与NSCLC患者的疾病复发或死亡风险增加有关，也与实体瘤患者的全因死亡风险增加有关。
) B% s+ x5 b: {4 {  {( V* V具体来说，在NSCLC患者中，42%的CHIP患者存在TI-CH，而在泛癌种队列中，约有26%的CHIP患者存在TI-CH。在预后方面，研究人员发现，与没有出现CHIP的患者相比，出现TI-CH与NSCLC患者疾病复发或死亡风险增加80%有关（调整后HR=1.80），在泛癌队列中，与没有出现TI-CH的CHIP患者相比，出现TI-CH与实体瘤患者的全因死亡风险增加17%有关（调整后HR=1.17）。. U6 K; N" V7 d6 G7 e8 J9 b5 o; @
此外，研究还进一步发现，TI-CH中最关键的基因突变是TET2。存在TET2突变的CHIP衍生的免疫细胞具有更强的迁移能力，能主动聚集到肺部肿瘤组织中，这促进了髓系细胞浸润，改变了肿瘤免疫微环境，最终加速了肿瘤类器官的生长。提示，TI-CH可能在癌症进展中发挥重要作用。
5 V0 l" A" j6 P( \. b  Q, B研究发表在《新英格兰医学杂志》上。
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! `/ @& o4 X' _5 C: d. d; o为了弄清楚TI-CH对NSCLC以及其他实体瘤的影响，研究人员对TRACERx研究的421例未接受治疗的IA至IIIA期NSCLC患者，以及涵盖75个癌种的MSK-IMPACT泛癌种队列的49351例患者的CHIP和TI-CH状态进行表征。TI-CH的定义为，CHIP突变在肿瘤组织中至少一个区域的VAF≥2%。& _4 {5 U- y; t
结果发现，在NSCLC患者中，有143人存在CHIP突变，其中最常见的突变基因为DNMT3A、TET2和ASXL1。此外，研究还发现，CHIP的存在与患者较差的预后密切相关，即CHIP患者的无复发生存期和总生存期均短于无CHIP的患者（CHIP患者的中位无复发生存期和总生存期分别为2.7年和4年，而无CHIP者的这两个数值均为6年）。
' x( F, [% e. ~随后，在肿瘤微环境层面，研究人员发现，CHIP患者的肿瘤组织中会出现更多的以单核细胞和中性粒细胞为主的髓系细胞，这提示，CHIP来源的免疫细胞可能会进入肿瘤组织中，并影响肿瘤微环境。
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进一步，通过对肿瘤样本中CHIP突变进行分析，研究人员确认，在CHIP患者中，有42%的人可以在肿瘤组织中检测到TI-CH。在预后方面，研究人员将患者分成了3组，即无CHIP组、仅血液存在CHIP组（血液中有CHIP但肿瘤中无TI-CH），以及TI-CH组。
3 @$ E$ c- L6 h, w7 ~9 }结果显示，与没有出现CHIP的患者相比，出现TI-CH分别与NSCLC患者疾病复发或死亡风险增加80%（调整后HR=1.80）、与NSCLC患者总死亡风险增加101%有关（调整后HR=2.01）。此外，在三组患者中，TI-CH组患者的中位无复发生存期为2年，血液存在CHIP组患者的中位无复发生存期为4.8年，而无CHIP组患者最高，为6年。
5 H& k: C. A( i" Y7 w$ L: |而在泛癌种队列中，研究人员观察到，在31556例原发肿瘤患者中，有24%的患者存在CHIP，而在这些CHIP患者中，有26%能检测出TI-CH。其中，NSCLC、头颈癌、胰腺癌和间皮瘤出现TI-CH的比例较高，而前列腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌出现TI-CH的比例较低。
% m) |" L; T0 b而在2万多例有生存数据的患者中，研究人员发现，与没有出现TI-CH的CHIP患者相比，出现TI-CH与实体瘤患者的全因死亡风险增加17%有关（调整后HR=1.17）。以上结果证实，TI-CH与NSCLC以及其他实体瘤患者预后较差有关。# m$ n, o$ E' e% A, z
接下来，研究人员想知道，TI-CH影响NSCLC以及其他实体瘤预后的原因。正如上文所说，CHIP最常见的突变基因为DNMT3A、TET2和ASXL1，而在具体突变类型中，TET2突变患者TI-CH发生率最高（44%）。
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6 ?! m+ ^) q5 n3 F, K: i通过进一步的体内外功能实验（小鼠模型和类器官培养），模拟携带TET2突变CHIP细胞的行为后，研究人员发现，携带TET2突变的CHIP衍生免疫细胞通常具有更强的迁移能力，能主动聚集到肺部肿瘤组织中，这促进了髓系细胞浸润（其中CD11b阳性单核来源的巨噬细胞浸润的最显著），改变了肿瘤免疫微环境，最终加速了肿瘤类器官的生长。
% C( ]! U$ A3 M6 y& w# j/ N% h总之，该研究发现，TI-CH不仅是年龄相关CHIP的一种表现形式，还与NSCLC以及其他实体瘤患者预后较差有关。此外，因TET2突变导致的肿瘤生长，可能也代表了一种免疫驱动的促癌机制，值得作为肿瘤预后判断以及潜在的治疗靶点加以关注。
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