Nature子刊：解码 DNA 修复 “密码”！中国科学家攻克肿瘤放疗耐药难题

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Nature子刊：解码 DNA 修复 “密码”！中国科学家攻克肿瘤放疗耐药难题
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来源：生物谷原创 2025-04-30 09:50
- U& a4 J3 [* o2 n5 |# O, Z7 }这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制，还提出了创新的“动态平衡调控”模型，为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。  r5 P$ d: W( B9 ?  ~# v! |
在癌症治疗领域，放疗是一种重要的手段，但其疗效常受限于肿瘤细胞的DNA损伤修复能力。中国科学院合肥物质科学研究院赵国平教授带领的团队，在《Cell Death & Differentiation》杂志上发表的研究成果，成功破解了DNA损伤修复的表观遗传修饰调控网络，为提升癌症治疗效果提供了新的视角。+ i" |0 T$ t6 Y5 `

- _0 }7 R+ s& |9 q研究发现，锌指蛋白ZNF451在乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中显著过表达，且与患者不良预后紧密相关。机制研究表明，电离辐射引发DNA双链断裂时，ZNF451迅速在DNA损伤位点聚集，并特异性地催化RNF168的SUMO2修饰。这种修饰能稳定RNF168，增强其在损伤位点的招募，进而扩大组蛋白H2A/H2AX的下游泛素化，最终促进DNA修复。& P& o9 {. w# H
研究团队通过一系列实验验证了ZNF451的关键作用。他们分析了多种细胞系中ZNF451的表达水平，发现其在MDA-MB-231和HeLa细胞中表达较高。在这些细胞中敲除ZNF451后，经多种DNA损伤剂处理，结果显示γH2AX表达显著增加且难以清除，表明ZNF451对DNA损伤修复过程具有重要作用。进一步实验发现，敲除ZNF451显著降低了肿瘤细胞的放射敏感性，提高了细胞凋亡比例，并抑制了细胞克隆能力，且这一现象在多种肿瘤细胞系中均有体现。
7 y; U- v; x4 a# w" b. F; F9 \4 i此外，研究还揭示了ZNF451与典型修复因子RNF8之间的动态调控网络。这两种蛋白通过竞争性结合和合作性相互作用调节RNF168的活性。具体而言，ZNF451和RNF8相互抑制对方对RNF168的招募，但同时剔除这两种蛋白会严重阻碍RNF168在DNA损伤位点的聚集。定量分析表明，ZNF451和RNF8能够剂量依赖性地微调RNF168与其底物H2AX之间的相互作用强度。; y6 ]6 f. k! x' ?% z7 }
在实验中，研究人员利用免疫共沉淀（Co-IP）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，发现ZNF451与RNF168存在相互作用。进一步研究发现，ZNF451能够调节RNF168的蛋白稳定性，且主要通过SUMO2修饰影响RNF168的泛素化水平，从而稳定RNF168蛋白并促进其在DNA损伤位点的积累。0 E5 T0 L5 k. r" r% j8 D, U/ D
为了探究ZNF451在体内对放疗效果的影响，研究人员利用乳腺癌细胞构建了异种移植肿瘤模型，并在小鼠体内进行了放射治疗实验。结果显示，敲除ZNF451后，肿瘤生长受到明显抑制，联合放疗效果更为显著。免疫组化染色结果显示，IR联合ZNF451敲除显著增加了肿瘤组织中裂解型caspase-3的表达，同时降低了Ki67的表达，进一步证实了靶向ZNF451可增强肿瘤放射敏感性。
2 ]- Q# X7 v1 T, Q1 B这项研究不仅阐明了SUMO修饰调控DNA损伤修复的新机制，还提出了创新的“动态平衡调控”模型，为理解DNA修复机制提供了坚实的理论基础。这一发现为未来开发新的癌症治疗策略提供了潜在靶点，有望为癌症患者带来更有效的治疗方案，改善患者的预后和生活质量。（生物谷 Bioon.com）
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Feng Xu et al, ZNF451 collaborates with RNF8 to regulate RNF168 localization and amplify ubiquitination signaling to promote DNA damage repair and regulate radiosensitivity, Cell Death & Differentiation (2025). DOI: 10.1038/s41418-025-01472-0.
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