iScience研究发现，Akk可调节肠道真菌和代谢物，经PI3K/Akt通路改善肝脏脂质代谢

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胖友福音！iScience研究发现，Akk可调节肠道真菌和代谢物，经PI3K/Akt通路改善肝脏脂质代谢/ R- Q. f% s2 S0 c1 j% i
来源：生物谷原创 2025-05-14 14:43
! G& S) C+ C+ r' @+ T  a. M本研究发现Akkermansia muciniphila可改善肥胖小鼠脂肪肝，它能调节肠道真菌、提升α-酮异戊酸水平，经PI3K/Akt信号通路改善脂质代谢，表明其在肥胖治疗方面有潜在应用价值。
' D2 @: c: w) j在如今快节奏的生活中，肥胖已成为一个日益严重的健康问题。它不仅影响人们的外貌，还与多种疾病紧密相连，其中就包括令人担忧的脂肪肝。据统计，全球肥胖人数不断攀升，与之相关的脂肪肝发病率也在持续增长。在这样的健康背景下，寻找有效的干预手段来改善肥胖及相关疾病显得尤为迫切。) N- _' r1 L! U: n
近期，发表于iScience的一项研究Akkermansia muciniphila ameliorates fatty liver through microbiota-derived α-ketoisovaleric acid metabolism and hepatic PI3K/Akt signaling，为我们带来了新的希望。该研究聚焦于Akkermansia muciniphila（简称Akk）对肥胖小鼠的影响，深入探究了其在调节肠道真菌、代谢物以及改善肝脏脂质代谢方面的作用机制。9 h4 E+ }" Q6 i0 S
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研究人员将肥胖小鼠分为三组：对照组、模型组和Akk处理组。实验结果令人惊喜，Akk处理组小鼠的肝脏外观明显改善，这表明Akk能够减轻脂肪肝症状。进一步检测发现，Akk处理组小鼠血清、肝脏和结肠中的促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）水平显著降低，而抗炎细胞因子IL-10水平升高。这一系列变化充分说明，Akk具有显著的抗炎作用，对于改善肥胖相关炎症和脂肪肝疾病意义重大。
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$ m7 ^8 t& |+ A' m图 1：Akk改善肥胖小鼠的脂肪肝和全身炎症
! q6 l/ E. q8 Y在肠道真菌方面，Akk展现出了强大的调节能力。与模型组相比，Akk处理组小鼠肠道真菌的丰富度和多样性显著降低，真菌群落结构发生明显改变。其中，有害真菌镰刀菌（Fusarium）的丰度大幅下降，而一些有益真菌，如糖酵母属（Saccharomycopsis）等的含量有所增加。这一变化提示Akk有助于塑造更健康的肠道真菌生态系统，对维持肠道微生态平衡具有重要意义。
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图 2：Akk重塑肥胖小鼠的肠道真菌
5 O# _# p" Y* h* X( X肠道免疫功能的改善也是Akk的一大“亮点”。研究发现，Akk处理后，肥胖小鼠肠道中多种调节性T细胞（Tregs）亚群的比例显著增加。这些Tregs在维持肠道免疫稳态、控制肠道炎症方面发挥着关键作用，其数量的增加表明Akk能够有效增强肠道免疫功能，为肠道健康筑牢防线。
" ^4 h" d) Y  v: ^Akk对代谢组的影响同样不容忽视。通过对小鼠血清和粪便代谢物的分析，研究人员发现Akk处理组中多种有益代谢物的含量显著上升，如亮氨酸、α-酮异戊酸等。这些代谢物参与了众多关键代谢途径，对改善肥胖小鼠的代谢健康发挥着重要作用。其中，α-酮异戊酸更是脱颖而出，成为后续研究的重点对象。7 E* W# X; k; ~4 V4 w- o2 M, [
深入探究Akk对肝脏脂质代谢的影响时，研究人员发现Akk可通过PI3K/Akt信号通路发挥作用。在Akk处理组小鼠的肝脏中，PI3K、AMPK和Akt等关键蛋白的磷酸化水平显著提高，这意味着这些信号通路被激活。同时，参与脂质代谢的关键调节因子SREBP- 1c和PPARγ的表达降低，与脂质生成和摄取相关的基因表达减少，而促进脂质氧化的CPT1α基因表达增加。这些变化共同推动了肝脏脂质代谢向更健康的方向转变，有效减少了肝脏中的脂肪堆积。
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图 3：Akk通过PI3K/Akt通路改善肥胖小鼠的肝脏脂质代谢% U6 G6 L' a3 E1 [
为了进一步验证Akk的作用机制，研究人员还进行了一系列体外实验。在结肠类器官与微生物群的共培养系统中，Akk的加入促进了类器官隐窝的生成，增强了肠道免疫功能，同时提高了α-酮异戊酸和甘氨酰亮氨酸等关键代谢物的水平。而当使用氟康唑去除肠道真菌后，Akk的这些有益作用明显减弱，这充分证实了肠道真菌在Akk发挥功效过程中的重要介导作用。- k3 s  v' h, V3 Q1 D3 y
此外，研究人员还发现，Akk调节产生的关键代谢物，尤其是α-酮异戊酸，能够显著减少巨噬细胞中的脂质积累和炎症反应。在对肥胖小鼠进行α-酮异戊酸补充实验时，结果显示补充α-酮异戊酸后，小鼠肝脏形态明显改善，肝脏脂质代谢相关基因的表达发生有利变化，PI3K/Akt信号通路被激活。这一系列实验结果有力地证明了α-酮异戊酸在Akk改善肝脏脂质代谢过程中起着关键作用。
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* z9 n. U) x2 b! n# `& ]# X图 4：α-酮异戊酸是通过PI3K/Akt通路改善肥胖小鼠肝脏脂质代谢的关键代谢物
& ~: i7 q4 e5 S2 u1 o5 d1 A6 g总的来说，这项研究深入揭示了Akk通过调节肠道真菌、代谢物以及激活肝脏PI3K/Akt信号通路，从而改善肥胖小鼠脂肪肝的作用机制。虽然目前研究是在小鼠模型上进行的，但这一发现为未来开发基于Akk的肥胖及相关疾病的治疗策略提供了重要的理论依据，也为我们改善健康状况带来了新的方向和希望。相信在不久的将来，这些研究成果能够转化为实际的治疗手段，造福更多受肥胖和脂肪肝困扰的人们。（生物谷Bioon.com）" ]8 R; f0 a! ?8 Y; u6 O# _
参考文献：: a- {$ W* P8 H- `/ `7 Y0 M
Liu C, Ma R, Li H, et al. Akkermansia muciniphila ameliorates fatty liver through microbiota-derived α-ketoisovaleric acid metabolism and hepatic PI3K/Akt signaling. iScience. 2025;28(5):112458. Published 2025 Apr 16. doi:10.1016/j.isci.2025.112458
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