为何男性更容易死于癌症？陈兴宇等人揭示Y染色体的“丢失叛变”让癌症更致命

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Nature头条：为何男性更容易死于癌症？陈兴宇等人揭示Y染色体的“丢失叛变”让癌症更致命: H, ?' \+ }3 v1 A
来源：生物世界 2025-06-12 10:17
0 v  K( @' A8 a; ^% Q3 d, B长期以来，在癌症研究中，Y 染色体曾被视为“可有可无”的旁观者。而今天，它正逐渐显露出其真正的角色——一个被动却危险的“沉默背叛者”。
1 W5 t  G# f6 H2 x# o在癌症领域，男性始终面临一个“不公平”的现实：相较于女性，男性不仅更容易患癌，而且更容易死于癌症。这种性别差异广泛存在于肝癌、膀胱癌、食管癌、头颈癌等非生殖系统肿瘤中。- T; q6 y4 ^; {& m5 ?7 {
然而，究竟是什么在背后悄然操控这一生物学不平等现象？长期以来，答案并不清晰。
, u1 b% \' x/ O  {& b2025 年 6 月 4 日，陈兴宇作为独立第一作者，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome 的研究论文【1】。
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该研究首次从肿瘤细胞与免疫细胞双谱系角度，系统揭示了 Y 染色体缺失（LOY）如何协同影响肿瘤进程与患者生存结局。
, P. b" [; S- a该研究指向一个被忽视已久的关键角色——Y 染色体，提出了男性体内一种常见的遗传现象——Y 染色体缺失（Loss of Y chromosome，LOY），可能是推动癌症进展、削弱免疫反应、缩短患者生存期的根源之一。
7 |" K5 ^* g! Q) h* Q, J更重要的是，这种“缺失”并非仅发生于肿瘤细胞本身，该研究发现，肿瘤细胞中的 Y 染色体缺失会传播扩散到免疫细胞 T 细胞中，导致 T 细胞失去抗癌能力。这意味着，癌症对于男性而言，不仅是一次“突变”的恶性起点，更是一场由内而外的系统性崩塌。( O6 P- S2 ?, R! Z
值得一提的是，这项研究还登上了 Nature 官网头条。3 a, M- l& p& @* |' \8 n; [) e

9 u: d  H! D' v' v7 j! F) ALOY：从衰老标记到致病变量
& M( r7 p9 [) ~& p4 DY 染色体缺失（Loss of Y chromosome，LOY）并非罕见的基因异常。之前的研究显示，超过 20% 的 60 岁男性、超过 40% 的 70 岁男性的外周血细胞中可检测到 Y 染色体丢失（LOY）。过去，人们普遍将其视为“生理衰老”的副产品。但这项研究却发现，LOY 或许是癌症演进中的关键变量之一，尤其是在男性中。
7 V+ M4 k* }' n早在 2023 年 6 月，陈兴宇等人就在 Nature 期刊发表论文【2】，首次揭示了肿瘤细胞中的 LOY 可通过削弱抗原呈递，帮助癌细胞逃避免疫系统的识别与清除。
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两年之后，陈兴宇等人再获突破，将研究视野从肿瘤本身扩展到其“对手”——免疫细胞，首次从“肿瘤-免疫双谱系”的角度，描绘出 LOY 如何协同驱动癌症进展的分子全景。
3 ^% D$ e8 T8 s& \Y染色体缺失，从肿瘤到T细胞全面“掉线”
5 G& |, z, ^" Q* U这项最新研究由西达赛奈医疗中心（Cedars-Sinai）主导，Simon Knott 和 Dan Theodorescu 两位资深科学家为通讯作者，博士生陈兴宇为独立第一作者，清华大学医学院沈奕玲等为共同作者。2 v3 q' k+ h- ?: N  h
陈兴宇长期专注于癌症基因组学与肿瘤免疫学研究，曾在西达赛奈医疗中心泌尿外科担任研究人员。陈兴宇凭借其在临床医学、肿瘤免疫学及计算生物学等多学科交叉背景的优势，共同构思并设计了该研究的整体架构与分析策略。
/ _' [4 Y. n' r* _* ~/ B该研究整合了 4000 余例男性癌症样本、逾 100 万个肿瘤微环境中细胞的单细胞转录组数据，并借助 CRISPR 小鼠模型和多平台组学，全面探索了 Y 染色体缺失（LOY）的起源、传播路径及其临床意义。
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肿瘤LOY与病因学、人口统计学和临床特征相关/ x; J' r, W. ^7 \9 ^8 e
该研究发现，LOY 不仅高频出现在肿瘤细胞中，也同样存在于 CD4⁺ T 细胞和 CD8⁺ T 细胞等免疫细胞类型中。这些丢失 Y 染色体的 T 细胞普遍呈现免疫抑制或功能衰竭状态，杀伤基因（如GZMB、PRF1）表达下调，而免疫检查点分子（PD-1、CTLA-4）则表达上调，整体进入“失能”状态。
" l# a' \/ G5 A# w4 }+ R更令人警醒的是，肿瘤细胞中的 LOY 似乎并非孤立事件。小鼠实验证实，LOY 肿瘤可诱导其微环境中浸润的 T 细胞发生继发性 Y 染色体丢失，也就是说，LOY 会从肿瘤细胞中扩散传播到免疫细胞。这种“从肿瘤到免疫细胞”的遗传改变，暗示着一个更深层的机制：肿瘤正在同化并削弱宿主的免疫系统。' V. g3 I8 d! V7 x
双谱系 LOY：最致命的组合
3 v7 Z9 j% F& L) Y* `' ^通过对 TCGA 数据库及单细胞测序数据的整合分析，研究团队发现，“双谱系 LOY”（即肿瘤细胞和T细胞同时发生 Y 染色体丢失）是预测患者生存最差的独立不良因素。无论是在全外显子组测序、RNA 表达谱、蛋白组数据还是免疫组织化学染色中，这一发现均得到了一致验证。) O. u+ Y. a  O2 p
研究团队进一步构建了一个整合 LOY 评分系统，并引入到生存预测的 Nomogram 模型中，为肿瘤患者精准分层与个体化治疗提供了新的参考框架。
. I% P/ C! F# W. D7 ZY 染色体虽小，失去代价沉重
) F5 p3 n3 J* K$ e# o* {  f/ |Y 染色体是人类最小的常染色体，但其在免疫调控中的作用却不可小觑。它所编码的 KDM5D、UTY、DDX3Y 等基因参与抗原加工、干扰素信号与 MHC I/II 呈递等核心免疫通路。一旦这些基因缺失，肿瘤细胞的“可识别性”下降，免疫系统的清除能力也随之削弱。; a8 @& x. H- L+ p, S% n
在 T 细胞中，LOY 同样带来沉重代价。CD8⁺ T 细胞杀伤功能下降，CD4⁺ T 细胞则趋向调节型 T 细胞（Treg）表型，形成一个抑制而非攻击的免疫环境。在这一背景下，肿瘤逃逸压力减小，恶性克隆迅速扩张，形成一种“肿瘤-免疫协同逃逸”的闭环机制。
6 i: |( V. F6 G" q* C男性的困境，女性的保护屏障？" N( p/ {, {* ~
虽然 Y 染色体是男性特有，但这项研究也带来一个值得深思的启示：Y 染色体上许多关键免疫基因，在女性的 X 染色体中拥有功能同源拷贝（paralogues）。这种“基因冗余”可能是女性在部分癌症中拥有更强免疫防线的分子基础之一。" a) S4 z* M% T2 a* E7 |! P1 I! c
从这个角度看，LOY 不仅解释了男性为何更易罹患癌症、预后更差，也提示我们，性别差异在癌症发生中的分子根源，并非只有激素，还有遗传结构的深层博弈。
: e+ \$ z5 A+ i7 w+ s$ H! n临床启示：从筛查策略到细胞治疗质控$ |8 A- X$ j! H2 l3 C; n" d
Y 染色体缺失（LOY）的发现不仅是基础科研的突破，也带来临床实践的潜在革新。% Y' H2 `4 D5 S8 V6 G% y2 M
首先，在癌症早筛中，将 LOY 状态纳入男性高危人群（例如肝癌、膀胱癌、头颈癌等）的风险评估体系，将有助于更早识别疾病倾向。
+ r8 t- i: F  M, {9 j其次，在细胞治疗中，特别是 CAR-T 或 TIL 疗法，回输细胞的 LOY 状态应成为关键质控指标。否则，将免疫“失能”的 T 细胞回输体内，可能适得其反。2 Q2 J  l  f) f, a# T+ j( U' `
更长远来看，针对 LOY 相关免疫缺陷开发的新型靶向疗法（例如补偿 Y 染色体功能、阻断 LOY 传播路径），有望将成为癌症免疫治疗的新方向。) l* ~: {$ L! L1 O. y
Y的沉默，或许比你想象得更响亮' l( s3 O$ _  C- g( y# j/ t2 u6 Y2 y6 y
长期以来，在癌症研究中，Y 染色体曾被视为“可有可无”的旁观者。而今天，它正逐渐显露出其真正的角色——一个被动却危险的“沉默背叛者”。5 t' F) D* h' C/ {0 Y: e, Z
男性的癌症风险并非宿命，而是细胞层面一场可被识别、干预的遗传危机。理解 LOY，不仅是在理解癌症的性别差异，更是在为精准医学注入新的坐标系统。7 M. S7 C' o3 r
作者简介' G3 \: }; p" K9 A% v9 U
陈兴宇：泌尿外科医生、一级生物信息学家，曾任美国加州西达赛奈医疗中心泌尿外科研究人员。研究方向聚焦于癌症基因组学与肿瘤免疫学，尤其在膀胱癌与前列腺癌等泌尿系统肿瘤领域深耕，擅长将单细胞组学、空间组学、人工智能（例如大型语言模型）与计算生物学方法相结合，从多维度解析肿瘤异质性、免疫微环境与耐药机制，推动肿瘤精准诊疗和创新药物开发。
+ O8 H5 ?# O$ ~/ N陈兴宇近四年已在 Nature （2 篇，2023 年共同第一作者、2025 年独立第一作者）等国际顶级期刊发表 SCI 论文 20 余篇。受邀担任包括 iMeta、Seminars in Cancer Biology 在内的 40 余本国际期刊审稿人，以及 iMeta、Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 等 10 余本期刊青年编委。陈兴宇亦是美国前列腺癌基金会 “Tumorigenesis” 专题组常规会议领导主持人之一。合作联系: xingyuchen.md@gmail.com) H+ ~# Y; m+ E. {7 v
论文链接：
$ f! b" f* G* s7 P6 p! L3 V6 t% D1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09071-28 C. V: {3 O( s
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06234-x7 {; x# D, ?# C+ T

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