JTO：哈佛团队牵头发现“更适合免疫治疗”的肺癌罕见突变型患者

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JTO：哈佛团队牵头发现“更适合免疫治疗”的肺癌罕见突变型患者
; X, K8 i5 i" l5 M来源：奇点糕 2025-06-26 11:10
- R8 h; |6 h* q3 b6 y* A3 x研究首次揭示存在DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）突变的NSCLC患者，是更适合接受现有免疫治疗的群体。
& |& v$ d$ u+ F3 Y" Q癌症“精准治疗”这四个字，真是典型的看似很简单、实现却很难，就比如汇聚无数目光、进展日新月异的非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗，其实到了2025年也不好说是“精准”，治疗晚期患者时虽说有PD-L1表达水平可供初步判断，但各位大概也都清楚，PD-L1高表达不代表免疫治疗一定行，低表达乃至阴性更不代表免疫治疗一定不行。+ q. m  a* E6 o- y9 |  l: c
所以说，寻找能指导免疫治疗使用的生物标志物，就是一项永远在路上的任务。近日，哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所团队就与意大利、法国顶级研究机构合作，在《胸部肿瘤学期刊》（Journal of Clinical Oncology）发表了最新研究成果，首次揭示存在DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）突变的NSCLC患者，是更适合接受现有免疫治疗的群体。
0 L0 f1 L' A% ]( e2 {9 y研究发现，PD-1/L1抑制剂治疗DNMT3A突变患者的客观缓解率（ORR, 41.7% vs 21.5%）更高，生存预后显著更好（PFS HR=0.61, OS HR=0.66），但在未接受免疫治疗的患者中，DNMT3A突变对患者预后无预测价值；在肿瘤内，DNMT3A蛋白因突变而表达下降，与众多免疫应答相关通路的激活呈负相关，因此针对性抑制DNMT3A或可正向调节肿瘤微环境。
! c! U# g/ C1 ?+ z; i7 O会锁定DNMT3A突变，可以说是学界“蓄谋已久”了，许多研究都认为它可能通过表观遗传途径，影响癌症发生发展和抗肿瘤免疫应答，DNA甲基转移酶的名字就够说明问题。此次研究使用的资料来自丹娜-法伯癌症研究所、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和法国古斯塔夫-鲁西研究所三个顶级机构收治的1500余例NSCLC患者，其中丹娜-法伯癌症研究所收治患者作为发现队列，另外两所机构的患者作为验证队列，患者特征大体相似。
( [3 V; N1 g$ v无偏倚基因突变富集分析显示，DNMT3A突变在对免疫治疗应答的患者中显著富集，EGFR和STK11突变则更常见于无应答患者，符合既往研究的结果；DNMT3A突变患者与野生型患者在大多数基线人口特征和肿瘤特点上无显著差异，仅是年龄更大（中位年龄70.5岁 vs. 66岁）、肿瘤突变负荷（TMB）更高（11.8 vs. 9.9 mut/Mb）。0 d+ i5 c: w) s- u" i
而患者临床数据表明，无论是在发现队列、验证队列中还是二者合并分析（以下均为合并分析数据）时，DNMT3A突变型患者均有显著更高的客观缓解率（41.7% vs. 21.5%）、更长的中位无进展生存期（mPFS, 9.2个月 vs. 2.9个月，HR=0.61）和总生存期（mOS, 29.6个月 vs. 13.3个月，HR=0.66）。, N9 \7 W- O9 Q, m, J9 d# G
多变量Cox回归分析也确认，DNMT3A突变为免疫治疗疗效的独立预测因子，且不依赖于更高的TMB；对未接受免疫治疗的患者，DNMT3A突变型则与野生型患者mOS无显著差异（19.1个月 vs. 23.7个月，HR=0.88，P=0.41）。# T9 O2 X7 K# z8 W3 l/ ]
接下来，研究者们又通过专门分析，排除了患者外周克隆性造血中DNMT3A突变对预后的影响，即DNMT3A突变确实是在肿瘤部位起作用；而携带DNMT3A突变的肿瘤内，DNMT3A蛋白及mRNA均因突变而表达显著下调，同时肿瘤内的众多免疫应答相关通路或信号，如PD-1信号、干扰素γ通路及MHC II类抗原递呈，则在DNMT3A高表达时显著下调，因此有效抗癌就要让DNMT3A表达下调，先天突变或者后天抑制应该都可行。9 ]& F, f8 f5 h0 v) C$ H

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