《科学》：分子胶重大突破！超1600个靶蛋白浮出水面，分子胶可降解蛋白范围大幅扩大

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《科学》：分子胶重大突破！超1600个靶蛋白浮出水面，分子胶可降解蛋白范围大幅扩大. O$ ?; B6 s& b# s
来源：奇点糕 2025-07-05 11:20
/ s9 q( o/ {' ~  d7 J3 G3 ]7 h基于计算匹配算法，在人类的全蛋白质组中开展了地毯式筛查，发现了1633个可被分子胶诱导降解的潜在蛋白靶点，大大扩充了分子胶的使用范围8 G! }6 }3 t4 ]
生物技术公司Monte Rosa Therapeutics的研究人员，在顶级期刊《科学》上发表的一篇重磅研究论文[1]，又给分子胶这个火热的领域添了一把大大的柴。
& y( _& i7 j' o3 R他们基于计算匹配算法，在人类的全蛋白质组中开展了地毯式筛查，发现了1633个可被分子胶诱导降解的潜在蛋白靶点，大大扩充了分子胶的使用范围；更重要的是，他们还发现分子胶诱导的靶蛋白与E3连接酶结合，并不严格依赖于经典基序，这又进一步提升了E3连接酶识别靶蛋白的范围。
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分子胶，顾名思义，它就是一种连接两种不同蛋白的分子胶水。' V8 j8 a1 y% |# }; g
它的诞生过程中，有一段非常不光彩的历史。上个世纪50年代，沙利度胺曾被用于孕妇止吐，最终因为致畸作用导致很多婴儿出生缺陷，成为药物研发史上的一段丑闻。
1 u+ |! u: k. Z: t; ^$ u- C大约40年之后，科学家又意外发现沙利度胺的衍生物有免疫调节作用，能显著改善多发性骨髓瘤患者的预后。这一发现，让科学家开始关注沙利度胺的作用机制。. Q1 ]* a: i' D3 S- Y9 p
2010年，日本科学家发现沙利度胺的作用靶点是CRBN（E3泛素连接酶CRL4的底物受体亚基）[2]；2014年，瑞士科学家揭示了沙利度胺作用于CRBN诱导靶蛋白泛素化，进而被细胞自身的蛋白酶体降解的具体机制[3]。" M/ ?. V# d9 w- d0 u; u
现在我们已经知道，作为E3泛素连接酶CRL4的一部分，CRBN是一个底物受体，它负责识别并结合有特定结构的靶蛋白，并将靶蛋白拉到E3泛素连接酶CRL4旁边，完成泛素化标记，随后被蛋白酶体降解。# g3 u/ x. i( J" ?! A1 o5 Z
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近年来，科学家在研究CRBN、分子胶和已知新底物的相互作用时，在靶蛋白上发现了一个共同的识别基序——β发夹G环。也就是说，如果一个蛋白有β发夹G环基序的话，就可以在分子胶的作用下，与CRBN结合，进而被泛素化系统降解。% \) C7 Q# W# ]  L1 }) x5 ~( N* h) d
不过由于分子胶的作用机制比较复杂，涉及到两个大分子和一个小分子的相互作用，因此无论是筛选分子胶，还是筛选靶蛋白都非常不易，故而当前可被分子胶降解的靶蛋白数量相对较少。
  ~3 q) V+ m3 F% _& S0 z3 |为了扩大靶蛋白范围，Monte Rosa团队就发起了这个大规模的筛选研究。他们将研究过程分成三个阶段，逐步扩大范围。: R. h0 _& ]9 P( w: w" U7 C1 e, A: f
在第一阶段，他们目标很明确，就是在人类蛋白组数据库中寻找β发夹G环基序，一下子就筛选到了1424个靶蛋白，其中包括之前被报道的靶蛋白，还包括很多之前未被报道的蛋白质。
& b1 b; M+ V2 u4 ~随后，在分析第一阶段的数据及之前的研究数据之后，他们发现G环在识别的过程中发挥着关键作用，因此他们想仅仅基于G环基序开展新一轮的挖掘。这就是第二阶段的筛选，一共找到了1633个靶蛋白。虽然其中1424个蛋白含有标准的β发夹G环基序，但是184种蛋白质中存在结构差异化的螺旋状G环基序，这使得CRBN对新底物的识别范围进一步扩大。6 U1 _5 T3 {: `: V- O/ C) y

( w; ]9 e# t+ |1 Z7 C在前两个阶段筛选的基础上，Monte Rosa的研究人员有了个更大胆的想法，是不是只要有个类似于G环的结构，靶蛋白就可以在分子胶的辅助下与CRBN结合呢？于是，他们对筛选的算法做了一些更新，通过模拟结合界面筛选靶蛋白。
. V4 u/ g/ Z) _: {他们还真筛选到了一组没有G环但有相似表面结构的靶蛋白，其中就包括VAV1。它在自身免疫疾病和慢性炎症疾病中具有广泛影响，但是难以成药。后续研究显示，虽然VAV1没有G环，但是由于有类似的结合界面，它也可以在分子胶的诱导下与CRBN结合，并被降解。
! U* h0 p2 _) m( b! D) W重要的是，除了基于算法筛选之外，他们还对其中21个之前未被表征的β发夹G环或螺旋状G环蛋白做了实验验证，初步证实了筛选结果的可靠性。" b4 o0 }& J" w! H: f1 D# ]" \$ z
总的来说，Monte Rosa的研究人员这项以结合表位为中心的筛选方法，大大地拓宽了分子胶降解剂的应用范围，为相关分子胶的开发开辟了新天地。
8 E. q% n5 v2 e, _2 Q需要指出的是，Monte Rosa还需要做更多基础和临床研究去证实这项研究成果的价值。  e6 a0 {& w9 z) o
参考文献：
5 d) ]) x7 C' q; A2 u[1].Petzold G, Gainza P, Annunziato S, et al. Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue-induced neosubstrate recognition. Science. 2025;389(6755):eadt6736. doi:10.1126/science.adt6736" g; C+ ^' K1 a+ Z: d
[2].Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345-1350. doi:10.1126/science.1177319
- Y% n) N( I- B: L[3].Fischer ES, Böhm K, Lydeard JR, et al. Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide. Nature. 2014;512(7512):49-53. doi:10.1038/nature13527
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