中国科学家建立最大胰腺癌类器官库，首次证实他汀可改善胰腺癌化疗耐药问题

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《细胞》子刊：他汀又立大功！中国科学家建立最大胰腺癌类器官库，首次证实他汀可改善胰腺癌化疗耐药问题，超7成晚期患者或可获益
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研究者在患者的现有治疗方案中增加阿托伐他汀（80 mg/天），37名患者完成了治疗，其中26例（70.3%）在阿托伐他汀治疗1个月后肿瘤标志物下降超过20%，显示出对治疗的响应，肿瘤大小显著缩小。( ]  u& D* @$ R/ _. _+ P" j. b
《细胞·干细胞》杂志发表了来自我国科学家团队的论文，研究者们构建了迄今为止最大规模的胰腺癌类器官库，通过多组学筛选寻找药物敏感性特征。分析结果表明，化疗耐药与蛋白质糖基化和胆固醇代谢途径密切相关，而他汀类药物能够有效靶向这些途径。
2 Z, o1 Y; S$ H1 H在一项小规模2期临床研究中，阿托伐他汀联合化疗能够显著改善晚期胰腺癌患者的治疗反应，70.3%的患者肿瘤标志物减少了20%以上。这是首次证实他汀对胰腺癌化疗耐药的治疗潜力。
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$ A0 ?3 I3 U; S4 R- O研究者首先利用患者来源的胰腺癌组织样本建立了260个胰腺癌类器官模型（PancO），包括239例胰腺导管腺癌、21例其他病理亚型，此外另有18个正常胰腺导管类器官作为对照。
" G0 z2 @& A8 L4 a" g9 ?1 A全基因组测序分析结果显示，胰腺癌基因变异多样，每个样本平均检测到54个编码区SNV或插入/缺失，7080个非编码区变异，889个CNV，53个结构变异。17个致病或潜在致病种系突变。RNA测序发现78个融合事件，9个在其他研究中有报道。
1 B& U2 E" t! f$ n+ C研究者进一步分析了功能性非编码突变（FNCMR），发现高达80.17%的FNCMR都位于活性启动子或增强子中，其功能富集于Notch、Hippo、TGF-β等多个调控通路，尤其是观察到在蛋白多糖途径的富集，说明胰腺癌机制中存在蛋白质糖基化的异常升高。. G* e1 |6 l3 `+ X0 [+ w9 E1 F$ J& ]
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研究者进一步开发了驱动突变识别工具HNetDig，并基于数据库提供的泛癌靶向治疗靶点筛选，综合分析找到了6个新的编码区驱动突变和35个非编码驱动突变，2794个与药物敏感性相关的多组学特征和322个与放疗敏感性相关的多组学特征，为胰腺癌的临床治疗提供了全新的标志物与靶点库。
$ w3 B5 t0 L' z8 U4 g4 x最后，研究者发现，蛋白糖基化水平升高和胆固醇代谢水平升高是胰腺癌化疗耐药的重要特征，而这两类通路则是另外一种我们都很熟悉的药物，他汀的守备范围。- H( L- w0 a( S* }
在临床前实验中验证后，研究者开展了一项小规模的2期临床试验，纳入了42名局晚或转移胰腺癌患者，均在化疗期间肿瘤标志物处于平台期，可认为化疗耐药。
9 Q: Q" W# x9 I5 L2 V研究者在患者的现有治疗方案中增加阿托伐他汀（80 mg/天），37名患者完成了治疗，其中26例（70.3%）在阿托伐他汀治疗1个月后肿瘤标志物下降超过20%，显示出对治疗的响应，肿瘤大小显著缩小。" S6 r) H* J4 Y" c( D7 S7 l$ F
可评估患者数据显示，中位无进展生存期（PFS）为8.05个月，中位OS未达到。
# s  A( ~2 d+ x, X不过这项临床研究规模较小，随访也仅有1.5年，尚且不足以评估长期疗效。
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