卢煜明院士团队发表重磅综述——cfDNA片段组学开启癌症无创诊断新纪元

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Cancer Cell：卢煜明院士团队发表重磅综述——cfDNA片段组学开启癌症无创诊断新纪元9 X" o2 o( B  ?. P3 X5 y) e
来源：转化医学网 2025-10-08 11:23
- u! j1 ]4 l7 b$ Z9 I; y6 v5 \该内容系统阐述了通过分析血液中cfDNA的断裂模式来早期发现癌症的最新科学突破，为液体活检技术开辟了全新方向。3 A0 B% P3 A  L1 x
近日，一项由香港中文大学卢煜明院士团队发表在《Cancer Cell》的综述揭示了细胞游离DNA（cfDNA）片段组学在癌症检测中的革命性潜力。该内容系统阐述了通过分析血液中cfDNA的断裂模式来早期发现癌症的最新科学突破，为液体活检技术开辟了全新方向。- a- ]/ M0 ^" [6 {7 C7 V. Y( ]
从基因测序到碎片密码：癌症检测的范式转变; B4 Y! W! v- l5 K
DNA片段化模式被认为与潜在的遗传和表观遗传景观密切相关，cfDNA的生成、释放和清除过程中涉及特定的片段化机制- G. }$ b0 ^- N$ \  P. @
传统癌症液体活检主要依赖于检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的基因突变或甲基化变化。然而，这种基于遗传变异的方法面临两大挑战：早期肿瘤的突变频率极低，以及不同患者间肿瘤遗传异质性高。就像在海量数据中寻找特定单词，而这个单词可能只出现几次甚至一次。cfDNA片段组学则另辟蹊径——通过分析这些DNA碎片的大小、末端序列、核小体占位等物理特征，揭示肿瘤细胞特有的死亡和释放模式。研究发现，肿瘤来源的cfDNA往往呈现更短的片段长度（约143bp）、独特的末端基序（如富含CC的5'端），以及异常的核小体保护区域，这些特征与肿瘤的染色质结构、转录活性及细胞死亡方式密切相关。
  @- F! @9 ~7 Q; R技术革新：从基础发现到临床应用* Z- v# @, M8 Q# G
湿实验与干实验技术创新实例，这些技术助力癌症中片段组学特征的发现、表征与应用
  Q1 V" O( Y/ `研究内容详细梳理了推动该领域发展的三大技术突破：
% `1 P. W2 _8 l1.长读长测序技术
" _% @! m6 M- ?第三代测序平台首次捕捉到超过500bp的长片段cfDNA，这些分子携带更多遗传信息，可帮助追溯组织来源。研究发现肝癌患者的肿瘤相关长片段cfDNA在活跃转录基因区域显著富集。5 q2 r% F8 \! _3 a/ N# W6 A
2.超短片段发现
0 u* K. P( U2 }' h+ u8 N. _: F通过改良的单链DNA文库制备技术，科学家发现了约50bp的极短片段。这类片段富含启动子区域信号，在尿液中尤为显著，为开发泌尿系统肿瘤无创检测提供了新靶标。
! D6 F/ \- _( w3.人工智能赋能' O, e1 `- \% Z8 a
最新开发的深度学习模型（如iLLMAC、EMIT）能解析数十亿级DNA末端序列的复杂模式。中山大学团队构建的Transformer模型通过分析4-mer末端基序排列，对肺癌的检测准确率达96.2%。
7 X1 _  c- e' x  I这相当于教会计算机阅读DNA断裂的语言，就像破译摩斯密码，每个片段特征都是肿瘤留下的独特信号。: k$ y/ E$ W% r* `
临床验证：从实验室到病床的关键一步2 D$ n0 w' x1 O; k5 e7 C3 U% {
cfDNA片段组学在治疗监测与风险预测中的新兴应用, N& a5 X2 W( h( z# k1 `* g
多项临床试验正在验证该技术的实际价值：6 D5 F# T  ^  W
DELFI-Lung试验（美国23个中心）：对958名受试者的分析显示，该技术对肺癌的整体敏感性达84%，对I期患者也保持78%的检出率。  B% Y3 T) l& B* D, t: f
SPOT-MAS多癌种筛查（越南）：在2795名健康体检者中，成功识别出6例肿瘤患者，其中4例通过后续检查确认。5 x7 Z, x/ L3 _3 N5 s
PreCar肝癌研究（中国）：在肝硬化人群中实现93.8%的检测灵敏度，对早期肝癌（BCLC 0/A期）检出率达66.7%。7 l. |% c+ t3 q6 Y8 I9 H  F: l
特别值得注意的是，结合EB病毒DNA片段组学特征，香港团队将鼻咽癌风险预测的相对危险度提升至87.1倍，为高危人群筛查策略优化提供了依据。" e7 J" g9 s& ~$ d3 D$ i
未来展望：机遇与挑战并存) G9 {: o0 Z0 ~& Y5 A
尽管该技术前景广阔，研究者指出仍需解决多个关键问题：; e, I" ~2 h4 R2 R, |
生物学机制：不同细胞死亡方式（如凋亡vs坏死）产生的片段特征差异尚未完全阐明。
5 s+ S8 j$ e& B$ F. o' Z技术标准化：文库制备试剂和测序平台的差异可能导致结果偏差，亟需建立统一质控标准。+ t6 e. D9 L- N! d" B6 f; C
人群特异性：GWAS研究发现欧洲人群中DNASE1L3基因变异的影响在亚洲人群可能不同。
9 q; D6 O1 Z  U* y1 h9 w# u# |+ J当前我们正站在精准医学的新起点，通过整合片段组学、表观遗传学和人工智能，未来有望实现真正的一滴血测癌，不仅早期发现肿瘤，还能预测治疗反应和复发风险。这项工作系统性地整合了十年来的关键技术突破，为cfDNA片段组学的临床转化绘制了清晰的路线图。特别是人工智能算法的应用，标志着癌症检测进入模式识别新阶段。据悉，基于该技术的商业化检测产品已进入FDA审批快车道，预计未来3-5年内将在部分癌种筛查中实现临床应用。% J7 h) h- N' M" z7 ^- P  Z
原文链接：& u" L2 `$ O2 y- R
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00398-8
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