缺氧成肺发育“隐形推手”！Cell Stem Cell揭秘HIF-KLF通路调控肺细胞命运新机制

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缺氧成肺发育“隐形推手”！Cell Stem Cell揭秘HIF-KLF通路调控肺细胞命运新机制
7 [5 G  w! T3 M. m来源：生物谷原创 2025-10-20 10:44
4 H4 d. T* w% G8 T6 }5 S5 u+ \+ Z  M0 K研究证实缺氧会推动人类肺祖细胞分化为气道细胞、抑制肺泡形成，HIF1α和HIF2α通过调控KLF4/KLF5实现这一过程，甚至能让成熟AT2细胞转变成气道样细胞。+ L/ l5 b; S7 o+ _5 a- `
每次深呼吸时，我们享受着肺部高效的气体交换，却很少思考这套精密呼吸系统是如何在发育中一步步成型的。其实肺的生长特别依赖环境，胎儿在母体中时肺部处于低氧状态，忙着搭建气道的基础框架；出生后接触空气、氧气充足，负责气体交换的肺泡才开始慢慢成熟。这种氧环境的差异，会不会直接决定肺细胞的发展方向？9 o" b. B) e8 v) S8 q, G
近日，Cell Stem Cell发表的一项研究Hypoxia promotes airway differentiation in the human lung epithelium就揭开了缺氧在人类肺上皮分化中的关键作用，还找到了背后的分子运作逻辑。
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3 [1 B2 K4 z" h' d- G, d研究团队用组织来源的人类肺类器官做实验，发现孕早期（7-9周）的肺上皮祖细胞特别识环境——在常氧环境下，它们会稳稳维持干细胞身份，不轻易分化；可一旦处于2%的低氧环境，就像接到分化指令，主动变成基底细胞、分泌细胞、神经内分泌细胞等多种气道细胞，同时还会拒绝向肺泡细胞方向发展。更有意思的是，这种分化效果和氧浓度正相关，2%低氧的诱导作用比5%低氧更强，说明缺氧信号越明显，气道分化的动力就越足。就算用专门诱导肺泡形成的培养基，缺氧也能轻松干扰肺泡发育，这和体内气道形成阶段缺氧信号升高的特征完全吻合。[img=415,542]blob:http://www.stemcell8.cn/034a29a2-2760-4b9e-bc02-9f0c388059bc[/img]# O! y/ }! b+ ^8 M0 f
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图1. 缺氧促进孕早期人类肺上皮祖细胞的气道分化
1 r& P* U. J! F5 {为了摸清缺氧背后的调控机制，研究团队用HRE-ODD-GFP报告系统追踪，发现缺氧会快速激活缺氧诱导因子通路（HIF）。更关键的是，用PHD抑制剂罗沙司他在常氧下稳定HIFα，居然能模拟缺氧的效果，让祖细胞乖乖向气道细胞分化。通过靶向DamID-seq分析，团队还发现HIF家族里的HIF1α和HIF2α虽有4210个共同靶基因，却各有专属分工——HIF1α更倾向调控WNT信号相关基因，HIF2α则重点关注SCGB3A2这类气道分泌细胞的标志物基因。功能实验进一步证实，HIF1α是气道分化的必需品，少了它，气道标志物的表达会大幅下降；而HIF2α更像偏向型调控者，主要推动基底细胞形成，同时抑制分泌细胞、神经内分泌细胞和肺泡细胞的发育。
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. O, R- g( `2 k" }6 }' ~/ F图2. 缺氧肺类器官中HIF通路被激活
8 }) @( h) w& b" N( T顺着HIF的调控链往下找，研究团队还发现了两个关键执行分子——KLF4和KLF5。它们都是HIF的直接靶基因，KLF4主要受HIF2α调控，KLF5则是HIF1α和HIF2α的共同目标，两者都能推动基底细胞和分泌细胞的形成，但对肺泡细胞命运的影响存在差异。就算用化学方法诱导气道分化，敲掉KLF4或KLF5，气道细胞的形成也会变弱，这说明缺氧信号和化学信号，可能都靠这两个执行分子来推动气道发育。2 G* T8 b0 l7 r9 ?" L7 P4 u8 R+ s

0 V4 D9 a7 ?0 f: s图3. HIF2α促进基底细胞命运，但抑制分泌细胞、神经内分泌细胞和肺泡细胞命运0 [$ p6 a# z( S) I/ K
更让人意外的是，缺氧不仅能调控未成熟的祖细胞，还能改写成熟肺泡细胞的身份。不管是胎儿还是成人来源的AT2细胞，放到缺氧环境里，都会慢慢丢掉肺泡细胞的身份标识，逐渐长出气道细胞的特征，甚至会变成在肺纤维化中常见的异常基底样细胞。虽然把它们放回常氧环境后，部分肺泡特征能恢复，但那些异常的基底样细胞却会留存下来。而用HIF2α抑制剂处理，能部分逆转AT2细胞的这种身份转变，这说明HIF2α在这个过程中起了主要作用。[img=415,581]blob:http://www.stemcell8.cn/50e57082-a9e6-4515-a36c-3d325ae9a690[/img]$ o" H8 r* l2 j5 t/ |1 D( Y
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图4. 慢性缺氧将人类AT2细胞转化为气道细胞
. H3 d0 p4 K; f7 y6 F5 x. F这项研究清晰展现了缺氧在人类肺上皮发育中的双重角色——既是引导正常发育的信号，也是可能引发病理变化的因素，还明确了HIF1α/HIF2α-KLF4/KLF5这条核心调控链。它不仅解答了肺发育中的关键科学问题，还为理解肺纤维化这类缺氧相关肺病的发病机制提供了新线索——或许这些疾病中的细胞异常，正是缺氧打乱了细胞身份导致的。未来如果能精准调控HIF通路，说不定就能帮肺部纠正异常的细胞命运，为肺发育异常和肺纤维化等疾病的治疗开辟新方向。（生物谷Bioon.com）- g  K: X- p$ r+ X
参考文献：* I' b, U) r6 T, b9 D0 R
Dong Z, Wit N, Agarwal A, et al. Hypoxia promotes airway differentiation in the human lung epithelium. Cell Stem Cell. Published online October 10, 2025. doi:10.1016/j.stem.2025.09.007IF: 20.4 Q1$ ?" k, d3 `- i( y

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