IF=53！厦门大学吴乔/陈航姿/陈学勤/李福男合作取得新进展

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IF=53！厦门大学吴乔/陈航姿/陈学勤/李福男合作取得新进展6 K, m- J6 O) `
1.        黑色素瘤
. O$ v8 q- C1 `6 L4 w2.        细胞焦亡
& B1 h3 D- \+ P3.        血红素
2 G" z2 U/ b$ f, j9 {来源：iNature 2025-12-23 10:48- K, u* h& x# B! Z  P4 \
本研究不仅阐明了Nur77与GSDMC介导的焦亡相关的新机制，而且阐明了SDH复合物的调控网络和血红素代谢的稳态有助于细胞焦亡。
/ q/ C0 X; t6 t, l0 z3 K细胞焦亡在生理和病理过程中起着至关重要的作用。由于黑色素瘤细胞对凋亡具有抵抗性，但表达gasdermin ，因此通过诱导gasdermin 执行的细胞焦亡来对抗黑色素瘤很有吸引力。GSDMC最初是从转移性黑色素瘤细胞中克隆出来的，已被证明是细胞焦亡的潜在“刽子手”。然而，目前还没有引发GSDMC介导的细胞焦亡的先导化合物的报道，这限制了对GSDMC功能的深入研究。, y4 m3 I! s( o( B2 T. }
2025年12月17日，厦门大学吴乔、陈航姿、陈学勤及李福男共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Disruption of heme homeostasis by nuclear receptor Nur77 induces pyroptosis through granzyme B-dependent GSDMC cleavage的研究论文，该研究发现了一种化合物，十二烷基1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯（DdBIC），它靶向核受体Nur77，通过颗粒酶B切割黑色素瘤细胞中的GSDMC诱导细胞焦亡。
: J* n% }; x2 I, p8 K& b在DdBIC结合后，Nur77被转移到线粒体，激活血红蛋白SDHA过度消耗琥珀酰辅酶A，随后破坏SDH复合体中血红素的稳态，导致电子泄漏，诱导mito-ROS的产生。线粒体蛋白酶OMA1通过氧化感应到mito-ROS信号，导致下游的OPA1裂解并随后释放到细胞质中。胞浆OPA1激活PERK诱导综合应激反应（integrated stress response， ISR），进而激活颗粒酶B裂解GSDMC，最终诱导焦亡。
' Q' f6 d/ G* y9 Q总之，本研究阐明了从Nur77血红素代谢的稳态受损到PERK介导的ISR激活的信号级联，并揭示了一种新的范式，通过这种范式，颗粒酶B而不是caspases切割GSDMC以诱导细胞焦亡，并为先导化合物DdBIC治疗黑色素瘤提供了一种新的策略。, I1 O$ q2 y. R

+ I' S) N8 M* S3 t  `) u" @1 }细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，在病原体侵袭、抗肿瘤免疫、代谢性和神经系统疾病中起着重要作用。Gasdermins （GSDMs）已被确定为细胞焦亡的执行者。细胞焦亡的分子机制是复杂多样的。在经典途径中，细胞焦亡是由炎性小体触发的，主要通过GSDMD执行。在非经典途径中，其他GSDMs可诱导细胞焦亡，与炎性小体无关。由于GSDMs的不同特性，GSDMs对不同外部和细胞内胁迫的响应仍需进一步研究。$ ?' E4 p4 k& o! b4 E( T4 {0 m
许多研究已经确定caspase介导的GSDMs裂解是细胞焦亡的常见检查点。在细胞焦亡过程中，caspase 3裂解并激活GSDME，将非炎症性凋亡转变为更快的炎症性细胞焦亡。GSDMC在不同的癌细胞系中表达，在TNF介导的细胞焦亡中可被caspase 8切割。代谢产物α-KG诱导死亡受体DR6的内吞作用，通过前caspase-8和GSDMC募集到DR6受体体，随后caspase-8切割GSDMC，导致死亡受体DR6的细胞焦亡。3 r; i; i6 S- M* P
然而，caspase不是GSDMs的唯一蛋白酶；其他蛋白酶也在细胞焦亡中起关键作用。GSDMB广泛表达于胃肠道细胞和免疫细胞中，被颗粒酶A裂解诱导细胞焦亡。颗粒酶B也从杀伤淋巴细胞释放到靶细胞中，裂解GSDME并引发细胞焦亡。因此，不同的蛋白酶不仅可以切割不同的GSDMs，也可以在不同的情况下切割相同的GSDMs。
" u2 ]8 r; i* \% b$ p. S& g不同的GSDMs具有不同的抗肿瘤特性。GSDME对多种肿瘤具有广谱的抑制作用，但由于启动子甲基化，其在肿瘤细胞中的表达通常被沉默。甘露糖通过GlcNAc-6P介导的AMPK活化来拮抗GSDME介导的细胞焦亡。这一发现导致甘露糖用于改善化疗期间的不良状况，提供了一种简单，安全，有效缓解毒副作用的补充剂。虽然已知GSDMC在各种癌症中普遍表达，是一种癌症发展的抑制剂，但GSDMC在焦亡中的调节机制尚未完全阐明。
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文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
) |) h3 W1 Z: w( l" J血红素是一种含铁的环四吡罗，在多种重要过程中起着核心作用，包括电子传递、昼夜节律、氧化还原反应和基因表达。血红素的合成受几种代谢物的调节，并受到衣康酸或琥珀酰辅酶A缺乏的抑制。血红素可以嵌入细胞膜，催化活性氧（ROS）的产生。细胞命运的决定与血红素稳态密切相关。游离血红素是一种促氧化剂，它的积累加速了mito-ROS的产生。
+ o& K2 M* y7 p5 c8 i' k然而，血红素也是电子传递链（ETC）中组装复合物不可或缺的假体，如SDH复合物，它可以防止电子泄漏并减少mito-ROS的产生。虽然血红素代谢与mito-ROS的产生有关，但目前尚不清楚独立于其促氧化功能的血红素稳态失衡如何导致细胞死亡。, L- _0 ?/ A3 N: D5 D
核受体Nur77（又称TR3、NGF1-B或NAK1）在细胞发育成熟、免疫细胞增殖分化、糖脂代谢调控以及细胞凋亡、自噬等死亡过程中发挥重要作用。Nur77的生理配体尚未被确定。研究人员发现了第一个Nur77激动剂，Cytosporone-B （Csn-B）。在Csn-B框架的基础上，发现了其他靶向Nur77但功能不同的化合物，包括TMPA，通过调节AMPK降低葡萄糖水平；PDNPA，不仅通过调节p38磷酸化具有抗炎作用，而且通过外泌体对肝癌的进展具有抑制作用。显然，Nur77是调节生理和病理过程的可行靶点。. k+ C/ t* u8 L. @. h/ E; J! J" n
黑色素瘤细胞对细胞凋亡的抵抗对治疗造成了障碍。GSDMC最初是从转移性黑色素瘤细胞中克隆出来的。然而，引发GSDMC介导的细胞焦亡的先导化合物尚未报道。本研究发现，本研究小组设计的化合物十二烷基1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸酯（DdBIC）可有效诱导黑色素瘤细胞GSDMC依赖性细胞焦亡。; N% w9 H( u, S1 ]  G+ {9 ^" m1 ^' k( X
以该化合物为工具，研究人员发现Nur77是DdBIC的直接靶点。Nur77与DdBIC结合后与SDHA相互作用，有利于血红素代谢异常，促进SDH复合物的电子泄漏和线粒体内mito-ROS的产生。结果，线粒体OPA1被mito-ROS激活的蛋白酶OMA1切割，然后释放到细胞质中。细胞质OPA1随后激活综合应激反应（integrated stress response， ISR），最终激活颗粒酶B裂解GSDMC诱导细胞焦亡。
  f" d7 B8 v+ W7 b8 ]$ Q! ]) f9 i总的来说，本研究不仅阐明了Nur77与GSDMC介导的焦亡相关的新机制，而且阐明了SDH复合物的调控网络和血红素代谢的稳态有助于细胞焦亡。因此，这些发现为开发细胞焦亡诱导疗法提供了一种新的策略。0 K0 k/ H& s% X# M' r1 z0 ?- G
参考消息：
: `. S2 l  ~! E9 }7 A$ ?https://www.nature.com/articles/s41392-025-02528-w
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