海军军医大学韩超峰等团队发现促进早发性卵巢功能不全的炎症损伤的调控新机制

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Adv Sci：海军军医大学韩超峰等团队发现促进早发性卵巢功能不全的炎症损伤的调控新机制
) P' O$ v" S# N! {% S# k# w1.        巨噬细胞
+ M* `9 ~- \' w' i1 o2.        SIRT54 h, M. D2 n- v/ r* M1 a/ g9 n1 G
3.        早发性卵巢功能不全（POI）
, B# ]9 V' u9 V3 Z' I) _6 r来源：iNature 2026-01-16 15:41. s& {/ @3 a5 _4 T2 }# p) P
研究发现确定SIRT5–RAC2轴是卵巢免疫稳态的关键调控因子，并确立SIRT5作为POI的概念验证治疗靶点。
& q. N/ k8 F/ ~1 [. D0 l3 q# @% _早发性卵巢功能不全（POI）是导致不孕和内分泌功能障碍的主要原因，其中慢性炎症起着关键作用。组织驻留巨噬细胞与外周血单核细胞分化来源巨噬细胞的稳态维持，是调控机体多器官炎症反应的核心机制；但在包括 POI 在内的卵巢病变中，这类巨噬细胞的表型可塑性仍有待深入阐明。
1 Z& _- ~1 D1 C1 B; w2 m  ^2026年1月7日，海军军医大学韩超峰、徐明娟、浙江省诸暨市人民医院Zhang Tengfei共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为SIRT5–RAC2 Axis Drives Monocyte-to-Macrophage Differentiation to Promote Inflammatory Injury in Premature Ovarian Insufficiency的研究论文。本研究发现，SIRT5 缺失可通过抑制单核细胞 - 巨噬细胞分化，降低巨噬细胞数量。9 M0 M% U; o3 j$ Z
在 POI 模型中，SIRT5 缺失显著缓解卵泡耗竭与颗粒细胞凋亡，同时伴随 M1 型巨噬细胞浸润减少及细胞因子表达水平降低机制研究发现RAC2是SIRT5的一种新型琥珀酰化底物。SIRT5缺乏会提升RAC2琥珀酰化，促进其蛋白酶体降解，从而损害CSF1R驱动的巨噬细胞分化和M1极化。对SIRT5的药理抑制重现了这些保护作用，有效维持卵泡结构完整并抑制巨噬细胞介导的炎症反应。" @0 q4 Z" ^: P" T9 V1 e+ \
研究发现确定SIRT5–RAC2轴是卵巢免疫稳态的关键调控因子，并确立SIRT5作为POI的概念验证治疗靶点。# u- l) G3 `9 p. q4 a4 i8 u6 b

1 r  P" b7 V% y近几十年来，全球生育率稳步下降。早发性卵巢功能不全（POI）影响至少1%的40岁以下女性，已成为加剧这一趋势的关键因素，对生育率和长期内分泌健康具有重要影响。
% ]: C2 f) L1 N: Q卵巢稳态通过卵母细胞、颗粒体、乳细胞和基质细胞与多样免疫细胞之间的交叉谐音紧密协调，免疫细胞由其分泌的生长因子、细胞因子和趋化因子介导。这种免疫-内分泌相互作用的破坏已被认为在相当比例的POI病例中相关。但目前仍有诸多关键问题亟待阐明，包括卵巢局部免疫细胞募集与活化的调控机制，以及细胞因子损害卵泡发生的具体信号通路。
: `- g* ~5 L, ^) l! B% `1 g巨噬细胞是卵巢内数量最多的免疫细胞群，在生理状态下的各个阶段，既能调控局部炎症反应，又可参与血管生成、类固醇激素合成及组织重塑过程。而在慢性或过度炎症状态下，巨噬细胞功能失调已成为卵巢微环境免疫失衡的核心驱动因素，具体表现为巨噬细胞向促炎表型（M1型）极化，而具有修复功能的抗炎表型（M2型）极化受到抑制，这种表型失衡会持续维持卵巢局部的炎症状态。2 Q$ b- G7 F2 \" u5 G8 E
在卵巢衰老进程中，该失衡状态会加剧卵巢微环境的重塑。尽管已有初步证据表明巨噬细胞功能异常与卵巢炎症及POI 进展存在关联，但相关研究仍存在诸多关键空白。传统观点认为卵巢巨噬细胞仅来源于骨髓驻留单核细胞，而近年研究证实，其也可起源于胚胎卵黄囊及胎肝祖细胞。
. K% h7 g& i/ g# A在POI 病理状态下，浸润巨噬细胞的起源、细胞毒性应激下的补充动态，以及调控其分化与极化的分子机制，均尚未被完全阐明。这些知识空白的存在，严重阻碍了靶向巨噬细胞以保护卵巢功能的相关策略的研发进程。
/ k9 A0 T6 A( ]3 n) ~+ k# |/ t  o赖氨酸琥珀酰化通过向赖氨酸残基添加琥珀酰基团来改变蛋白质电荷，从而调节蛋白质的稳定性、定位、结构和酶活性。SIRT5是一种线粒体NAD+依赖的赖氨酸脱琥珀酰酶，能够从目标蛋白中去除琥珀酰、丙二酰和戊二酰基，主要调节能量和氧化还原稳态。
, Z( b. y0 K, P3 d1 [虽然传统上被视为线粒体脱囊酰酶，SIRT5也在细胞质和过氧化物酶体中发挥作用，通过新发现的细胞质底物调控糖酵解作用、氧化还原平衡和应激反应。然而，其在细胞质非代谢底物上的更广泛生理意义仍不完全明了。另一个重要的未解问题是，这些修饰是否会影响后续的翻译后修饰，从而使多种信号能够以情境依赖的方式整合。此前阐明，胞质SIRT5与SIRT2在NF-κB p65结合上竞争，维持p65乙酰化和败血症期间的转录活性。
0 n7 u  |; f# S- f6 S, ?' q( q+ o这一发现使SIRT5成为免疫信号传导的关键调控因子，超越其代谢功能，促使假设它可能促成持续或慢性炎症等多种病理表现。在这项研究中观察到SIRT5在卵巢巨噬细胞中高度富集，巨噬细胞是维持组织稳态和协调免疫-内分泌相互作用的重要群体。基于这一独特的表达模式，研究者进一步探究了SIRT5是否影响卵巢免疫动态。
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MC3482对SIRT5的药理抑制可减轻CTX引起的卵巢损伤（摘自Advanced Science ）
2 Q# K1 @) w* ^6 C0 x本研究证实，SIRT5 可通过调控巨噬细胞分化及后续促炎细胞因子的过度产生，成为卵巢免疫微环境的关键调控因子。研究发现，SIRT5缺失可显著减少卵巢巨噬细胞的浸润，并抑制由过量促炎细胞因子介导的颗粒细胞凋亡；这一效应最终可缓解环磷酰胺损伤引发的卵泡发育缺陷，保护卵巢卵泡库。
5 [9 n# j* Q# t' F, b6 B+ U( M机制研究层面，研究鉴定出Ras 相关C3 肉毒毒素底物2（RAC2）是SIRT5 的一个新型靶底物；SIRT5 介导的去琥珀酰化修饰可保护 RAC2 免于蛋白酶体降解，进而促进单核细胞向巨噬细胞分化，并增强巨噬细胞的促炎活化能力。本研究同时证实，靶向SIRT5–RAC2 信号轴，通过对巨噬细胞的动态调控维持卵巢稳态，有望成为一种极具潜力的POI 干预策略。9 N7 Y5 K% G/ ]' P
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202518417
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