NAR：结核菌的“沉默卫士”——揭秘细菌如何用“分子胶水”屏蔽外来DNA？

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NAR：结核菌的“沉默卫士”——揭秘细菌如何用“分子胶水”屏蔽外来DNA？
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3.        腺嘌呤& F$ ?3 e( @- z: \
4.        Lsr2
" H( B9 _- V" j, s来源：生物谷原创 2026-01-17 11:57# a6 z! ]2 W4 k! |5 c( K6 O  C
来自印度科学研究院等机构的科学家们通过研究揭开了其中一个关键机制—一种名为Lsr2的蛋白质如何像“沉默卫士”一样，保护细菌免受外来DNA的侵害。
  c( [4 |4 i% M$ m" [+ W2 u全球每年仍有超过1000万人感染结核病，约150万人因此丧生，这种古老的疾病已经与人类纠缠了上万年，但直到今天，我们仍在破解它的生存密码。结核分枝杆菌之所以如此顽强，部分原因在于它拥有一套精密的基因调控系统。
4 Y, y1 M$ Q6 p$ ?& n' Q近日，一篇发表在国际杂志Nucleic Acids Research上题为“Sequence-dependent co-condensation of Lsr2 with DNA elucidates the mechanism of genome compaction in Mycobacterium tuberculosis”的研究报告中，来自印度科学研究院等机构的科学家们通过研究揭开了其中一个关键机制—一种名为Lsr2的蛋白质如何像“沉默卫士”一样，保护细菌免受外来DNA的侵害。
# W+ `, J6 }6 O( |研究这个蛋白很有趣，因为它控制着细菌中大量基因的表达，当病毒或其他微生物将外源DNA插入结核菌基因组时，这些“外来户”可能扰乱细菌的正常运作。因此，细菌必须识别并抑制这些基因的表达。传统观点认为，蛋白质通过结合到DNA的特定序列上，像锁和钥匙一样精确配对，从而阻止细胞机器“读取”DNA；但Lsr2采用了完全不同的策略。研究人员发现，Lsr2会结合到富含腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）的大片DNA区域。更有趣的是，当足够多的Lsr2蛋白聚集在一起时，它们开始相互粘连，形成一种被称为“相分离”的凝聚态。4 |. s3 _3 ^! s1 Q) B* A* w

4 A4 _  z; [  m0 V# x7 ?研究者指出，结核菌基因组富含GC（鸟嘌呤和胞嘧啶），而外来基因通常AT（腺嘌呤和胸腺嘧啶）含量高，这就是为什么Lsr2会沉默这些DNA区域。文章中，研究人员采用了单分子成像、计算机模拟和显微技术的组合拳，首次在原子水平上揭示了Lsr2的工作机制。他们合成了多种不同碱基组成的DNA长链，观察Lsr2如何与它们相互作用。
. v, @( n0 e) b& \' e6 q通过精密实验，他们确定了Lsr2蛋白的哪些部分参与了凝聚态的形成：一个区域负责与其他蛋白分子连接，另一个区域则负责附着在DNA片段上。如果单个Lsr2蛋白分子结合到DNA上，传统观点认为是序列依赖性的，但研究者发现，当多个Lsr2蛋白形成凝聚态时，它们实际上“感知”的是平均结合能景观，这是一种全新的调控机制。
; j% m) b& S! m& e这项研究的最大亮点在于颠覆了经典认知，传统的“序列特异性结合”模型认为，每个蛋白质分子像钥匙一样精确匹配DNA上的特定序列。但Lsr2介导的DNA压缩机制更像是“集体决策”—多个蛋白分子通过相分离形成凝聚体，共同作用于富含AT的DNA区域。研究人员的单分子和模拟数据表明，Lsr2与富含AT的长片段DNA形成凝聚态，为序列依赖性的共凝聚提供了有力证据。更令人惊讶的是，尽管Lsr2本身能够发生相分离，但DNA的加入显著降低了其发生相分离所需的浓度。这意味着DNA不仅是被动参与者，更是相分离过程的积极调节者。
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Lsr2蛋白与DNA共同经历液-液相分离
- I& z( z# p6 C& Z% V: c" x. p为了验证体外发现，研究团队在结核菌细胞内进行了内源性成像实验。他们将Lsr2蛋白标记上eGFP（增强型绿色荧光蛋白），直接在活体结核菌细胞中观察其分布和行为。结果显示，Lsr2确实在细胞内形成了与AT富集区相关的凝聚结构。研究人员提出了一个Lsr2介导的DNA压缩和基因调控的物理模型，描述了细菌中核相关蛋白介导的基因组组织新机制。
" A' R8 J+ m7 o1 T$ q这一发现不仅深化了基础科学认识，更为抗结核药物研发提供了全新靶点。如果能设计出靶向这些区域的蛋白质，就可以阻止Lsr2形成凝聚态，这可能是开发干预措施，阻止这种细菌感染宿主的可行途径。当前结核病治疗面临耐药性日益严重的挑战，迫切需要新作用机制的药物，靶向Lsr2介导的相分离过程，可能是一种绕过传统耐药机制的创新策略。/ L" f, ~1 `8 W; G
相分离不仅是结核菌的专利，近年研究发现，真核细胞中也普遍存在类似的生物分子凝聚现象，与基因调控、细胞信号传导等重要生命过程密切相关。这项研究的意义超出了结核病本身，它为我们理解生物分子如何通过相分离调控基因组组织提供了新视角。研究人员目前正深入探索这些凝聚态如何阻止细菌基因组的转录，以及结核菌中其他蛋白质如何与Lsr2相互作用并调节其功能。
* [- t6 |, L% w4 G7 L" l从单分子成像到分子动力学模拟，再到活体细胞观察，研究人员构建了从纳米尺度到细胞尺度的完整证据链，这种多层次的研究方法，是解决复杂生物问题的关键。随着科学家对结核菌生存策略的了解越来越深入，人类在这场持续万年的对抗中正逐渐占据上风。Lsr2蛋白的发现，就像找到了敌人防护盾上的一个薄弱环节—接下来要做的，就是打造能够精准击破这个环节的武器。（生物谷Bioon.com）
/ R; Q7 \$ c4 Q; K  M4 ]' r* T& F; b5 Z参考文献：% W7 P) B2 b) g, u
Prakshi Gaur,Thejas Satheesh,Rohit Kumar Singh, et al. Sequence-dependent co-condensation of Lsr2 with DNA elucidates the mechanism of genome compaction in Mycobacterium tuberculosis,Nucleic Acids Research, Volume 54, Issue 1, 13 January 2026, gkaf1428, doi:10.1093/nar/gkaf1428
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