上海交通大学王悍等团队发现增强前列腺癌放疗敏感性的潜在新策略

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Adv Sci：上海交通大学王悍等团队发现增强前列腺癌放疗敏感性的潜在新策略
# r- L) Z7 m  g, U& X& N6 c来源：iNature 2026-01-18 13:26# ^9 C, L* l$ v) z3 ]( n) _6 p
本研究结果证实，可通过MRI示踪的PIO@Lipo能有效实现POLD4基因沉默，进而增强肿瘤对RT的敏感性。
6 l4 i* ]: O0 e6 ~  E放射治疗是前列腺癌的基础治疗手段，但其疗效常受限于由 DNA 修复机制及其他生物学因素介导的放射抵抗。基因治疗虽为克服这种抵抗带来了希望，但筛选有效的放射增敏靶点、开发高效的基因递送系统，仍面临诸多实际挑战。
# K/ K6 A0 t1 Y, N2 L1 s2026年1月7日，上海交通大学王悍、苏州大学高明远共同通讯在Advanced Science在线发表题为“CRISPR-Cas9-Loaded Theranostic Liposomes for Enhancing Radiosensitization of Prostate Cancer through POLD4 Gene Editing under Real-Time MRI Monitoring”的研究论文。本研究通过转录组分析，对放射治疗的前列腺癌细胞显示DNA聚合酶δ亚单位4（POLD4）显著上调，这一靶标尚未被系统性研究。为验证POLD4在逆转放射抵抗中的潜在价值，本研究将基于CRISPR-Cas9技术的质粒与超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒（USPIONs）共同包载于阳离子脂质体中，+ F7 s" I3 `/ X. C9 l, u& i
构建出可通过磁共振成像（MRI）示踪的基因递送载体（PIO@Lipo）。体内外综合实验结果表明，PIO@Lipo可实现对POLD4基因的高效敲低。进一步研究发现，该载体与放射治疗联用后，能够协同诱导肿瘤细胞发生广泛的DNA损伤、促进肿瘤细胞凋亡，并重塑肿瘤免疫抑制微环境。值得注意的是，PIO@Lipo具备优异的MRI造影增强能力与肿瘤被动靶向性。综上，本研究证实POLD4是一个有效的放射增敏靶点；借助MRI实时监测的基因编辑技术靶向干预该基因，可破坏肿瘤细胞的DNA损伤-修复稳态，为提升前列腺癌放射治疗疗效提供了一种颇具潜力的新策略。% n* n) P1 z- o0 M
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前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第二大诱因。放射治疗（RT）仍是局部进展期PCa的基础治疗手段之一，可为中高危患者带来显著临床获益。但PCa放射抵抗（RR）的产生是临床面临的一大难题，常导致治疗失败和疾病进展。RR的发生由多种机制共同介导。研发有效的靶向治疗策略以逆转这些抵抗机制，尤其是通过抑制DNA损伤修复通路来克服RR、提升RT疗效，具有至关重要的意义。
" l; `( v! _) I  f/ G1 {8 P基因治疗（GT）有望通过对肿瘤细胞进行分子“重编程”来逆转RR。Anai等人研究发现，与单纯RT相比，将磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）基因过表达与RT联用可显著抑制肿瘤生长，其作用机制与抑制血管生成、降低细胞增殖活性相关。但利用GT逆转RR仍面临诸多关键挑战：其一，现有分子靶点不足以有效拮抗后续的肿瘤DNA修复机制，限制了最佳放射增敏效果的实现；其二，病毒载体存在引发免疫激活和基因组不稳定性的风险，而以纳米颗粒为基础的非病毒递送系统则存在肿瘤富集效率低、基因沉默效果不稳定等问题；其三，缺乏对基因递送过程的实时监测手段，难以优化治疗药物和靶向精准度。因此，筛选新型放射增敏基因靶点、构建可示踪的基因递送载体，是提升治疗效果的关键所在。$ {8 c- T" F# Y' v! O4 \
在各类非病毒基因递送系统中，阳离子脂质体（CLs）已被证实具有高效的基因递送能力。其表面的正电荷可通过静电作用，与带负电的核酸及治疗药物高效结合。CLs具有良好的细胞摄取效率和强大的内涵体逃逸能力，因此在GT中可实现较高的基因药物负载量，并提升基因治疗疗效。0 f& ^2 X5 u8 J2 A" v

6 k+ }0 b' U2 A7 o/ b) iMRI可追踪基因递送平台的制备过程及体内分子机制的示意图（摘自Advanced Science）
4 c1 {1 L% ^% S7 p: M) wCRISPR/Cas9系统是真核生物中广泛应用的基因编辑工具，这套“可编程分子剪刀”可通过向导RNA（gRNA）引导Cas9核酸酶靶向特定DNA序列，诱导双链断裂，进而实现精准的基因组修饰。CRISPR常用的递送方式包括核糖核蛋白（RNP）递送和质粒递送两种。近期，Yang等人的研究成功利用CLs递送CRISPR/Cas9质粒，证实经CLs包载的Cas9质粒可通过组织特异性基因组编辑，使靶基因表达水平下调52.3%。由此可见，探究与RR相关的信号通路、筛选高效放射增敏靶点、并利用CLs包载基因治疗药物，是克服肿瘤RR的一种极具潜力的策略。本研究基于转录组测序分析结果，选定POLD4作为PCa放射增敏的关键基因靶点。为探究POLD4在调控肿瘤辐射应答中的作用，研究人员构建了靶向POLD4的CRISPR/Cas9质粒，并将其与USPIONs共同包载入CLs，制备得到复合物PIO@Lipo。实验结果证实，可通过MRI示踪的PIO@Lipo能有效实现POLD4基因沉默，进而增强肿瘤对RT的敏感性。
) S. m9 S! B  B& j" E- b9 x原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.2025197042 f- Z/ c4 }; d6 l7 y' I( s