破解ALS自身免疫之谜——找到攻击神经元的“罪魁祸首”C9orf72蛋白，提供免疫治疗新路

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Nature：破解ALS自身免疫之谜——找到攻击神经元的“罪魁祸首”C9orf72蛋白，提供免疫治疗新路
/ E4 `- b' ~! p3 M7 {来源：iNature 2026-01-18 10:27
3 w  e4 n+ r1 C- v- O- b该研究发现ALS与C9orf72抗原的识别有关，同时绘制了被识别的特定表位。6 B* m2 v" `% _1 F
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元进行性丧失为特征的神经退行性疾病。神经炎症在受累组织中很明显，包括T细胞浸润增加和小胶质细胞活化，特别是在脊髓中。自身免疫反应被认为在ALS病理中起关键作用，并且假设T细胞有助于疾病进展过程中神经元的快速损失。然而，到目前为止，还没有报道过这种自身免疫反应的靶点。
( U: W1 f0 G" W: f! e/ s! ?9 Z2 B2025年10月1日，加州大学圣地亚哥分校Alessandro Sette团队在Nature 在线发表题为“Autoimmune response to C9orf72 protein in amyotrophic lateral sclerosis”的研究论文，该研究发现ALS与C9orf72抗原的识别有关，同时绘制了被识别的特定表位。" e! p8 \6 W, e/ |$ v, Y8 }$ g
该研究发现这些反应是由优先释放IL-5和IL-10的CD4+ T细胞介导的，并且IL-10介导的T细胞反应在预测生存时间较长的供体中明显更大。该研究结果强化了先前的假设，即神经炎症在ALS疾病进展中起重要作用，可能是因为炎症和抗炎症T细胞反应的平衡被破坏。这些发现强调了旨在增强调节性T细胞的治疗策略的潜力，并确定了抗原特异性T细胞反应的关键靶点，可以实现ALS的精确治疗。
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- L/ {! n3 ~4 f& `- n% c0 ?; eALS是一种神经退行性疾病，诊断后平均预期寿命约为4年。其特点是少突胶质细胞的广泛损伤和运动神经元的丧失，导致瘫痪。神经炎症在受影响的组织中很明显，包括高水平的T细胞浸润——主要是CD8+细胞毒性细胞，但也包括CD4+ T辅助细胞——以及小胶质细胞人类白细胞抗原（HLA） I类和II类分子的表达增加，特别是在脊髓中。长期以来，人们一直假设自身免疫过程，包括特异性T细胞，在疾病期间介导神经元的快速损失，但没有直接证据表明这种反应。4 o, V* p7 G: Y, w/ x# n
与许多神经退行性疾病一样，肌萎缩侧索硬化症的一个特征是细胞质中含有诸如TAR-DNA结合蛋白43（TDP-43）之类的蛋白质，特别是在少突胶质细胞和运动神经元中。在帕金森病（PD）及相关帕金森疾病中，已发现路易体包涵体的主要成分α-突触核蛋白（α-syn）是自身反应性T细胞的靶标。然而，之前的两项研究未能确定ALS患者对TDP-43的类似反应。senataxin是一种与幼年型ALS4 （ALS4）相关的蛋白，也未发现对这种蛋白的差异T细胞反应。总之，先前的研究尚未确定ALS自身免疫反应的触发因素。1 ?# w# V7 s; b1 [9 U5 q% n

3 x6 d5 o- o5 e, h) m* `( p9 sIL-5和IL-10介导的T细胞反应与C9orf72突变状态和预测生存有关（图源自Nature ）# l) i1 x- F: X6 j0 d  f
超过25个基因突变与ALS相关，包括TDP-43和超氧化物歧化酶1 （SOD1）的突变等位基因。最常见的突变影响编码C9orf72蛋白的基因。40%的家族性ALS病例和约10%的散发性ALS病例中存在C9orf72突变，并且还与额颞叶痴呆有关。C9orf72的疾病相关突变在名义上的非编码区产生六核苷酸重复序列的扩增，尽管这些重复序列被认为是编码由二肽重复序列组成的较小肽，可能影响蛋白质水解过程。目前普遍认为ALS与C9orf72的表达降低有关，C9orf72功能的丧失参与了疾病的发病机制，提示自身免疫攻击C9orf72可能导致C9orf72的表达降低并影响发病机制。
, J# @) G8 W# g; q7 t! e该研究报告了ALS与C9orf72抗原识别的关联，并绘制了识别的特定表位。这些反应是由优先释放IL-5和IL-10的CD4+ T细胞介导的。该研究发现，IL-10释放C9orf72特异性T细胞的频率在ALS供体中明显更高，预测生存时间更长，这提高了T细胞可能对疾病进展具有调节和保护作用的可能性。. K9 O9 N& D/ h* k' }5 U  D) J' f
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09588-6$ s/ j1 ^/ Y6 \, H