衰老“掏空”25%大脑蛋白？大脑衰老真相，或在蛋白质合成的“最后一公里”！

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Science：衰老“掏空”25%大脑蛋白？大脑衰老真相，或在蛋白质合成的“最后一公里”！
( ?" g! V" K% K6 m" ?来源：iNature 2026-01-18 09:521 n0 C6 C5 M, \2 B! B: V3 N! r" @
该研究揭示了衰老大脑生物学中潜在的脆弱点——基本DNA和RNA结合蛋白的生物发生。这种脆弱性可能代表了一个统一的原则，它连接了各种衰老特征，包括基因组完整性、蛋白质平衡和大分子的生物合成。
% ?1 {& }" [' ~  w0 F! z9 o. q衰老是神经退行性疾病的主要危险因素，具有多种细胞和分子特征。6 }8 y$ I' ^- o; r
2025年7月31日，莱布尼茨老龄研究所-Fritz Lipmann 研究所Alessandro Cellerino等团队合作在Science 在线发表题为“Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain”的研究论文，为了了解这些特征的起源，该研究检测了衰老对短命鳉鱼大脑中转录组、翻译组和蛋白质组的影响。; Q/ F5 [6 P& A2 b/ I
该研究确定了一系列事件，其中异常翻译暂停导致独立于转录调节的蛋白质丰度改变。特别是，衰老导致核糖体失速增加和富含碱性氨基酸的蛋白质的广泛消耗。这些发现揭示了衰老大脑生物学中潜在的脆弱点——基本DNA和RNA结合蛋白的生物发生。这种脆弱性可能代表了一个统一的原则，它连接了各种衰老特征，包括基因组完整性、蛋白质平衡和大分子的生物合成。
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3 [% R/ I% y- p# p* v% p$ b衰老的大脑以一系列分子和细胞变化为特征，这些变化被称为衰老标志。其中，以清除减少和蛋白质损伤和聚集增加为特征的蛋白质稳态（proteostasis）的下降受到了特别的关注，因为它可能是脑衰老与同样以蛋白质聚集为特征的神经退行性疾病之间的联系。大脑衰老的一个显著现象是mRNA和蛋白质水平之间的一致性丧失，因此mRNA的年龄相关变化不一定导致蛋白质水平的成比例变化。* Y: A, t6 z* i  u% j) {
该研究观察到所有分子特征的变化，从氨基酸浓度到蛋白质溶解度和定位。一种清晰的蛋白质平衡功能障碍模式出现：尽管某些蛋白质的合成增强，但富含正电荷（碱性）氨基酸的蛋白质普遍减少。值得注意的是，许多DNA和RNA结合蛋白在老年大脑中表现出丰度降低，减少的是蛋白质，而不是转录水平。: M0 s! _) F" I; x, I
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蛋白质合成的改变重塑了衰老的大脑蛋白质组（图源自Science ）
3 B5 ^6 D9 M; E( V6 ^核糖体测序分析（Ribo-seq）显示，大脑衰老增加了核糖体的失速。因此，核糖体碰撞在老年人的大脑中更为频繁。至关重要的是，停滞事件不成比例地发生在富含赖氨酸和精氨酸密码子的片段上，从而影响编码富含这些基本氨基酸的蛋白质的mRNA的翻译，导致老年大脑中蛋白质水平下降。受衰老影响的蛋白质包括核糖体亚基和参与DNA修复、转录、染色质维持、RNA剪接和输出的蛋白质，这些蛋白质都介导了受衰老影响的过程。核糖体迟滞也与蛋白质不溶性增加有关，可能是由于新生多肽错误折叠。$ z) l9 r, W: J4 M
这项工作确定了在一个短命的脊椎动物中改变翻译延伸和受损的蛋白质生物发生作为大脑衰老的标志。核糖体暂停的增加被认为是导致衰老大脑中mRNA和蛋白质变化不匹配的关键机制，通过改变基因组完整性、mRNA转录、剪接、蛋白质合成和线粒体功能所必需的蛋白质的产生，导致蛋白质组老化。因此，这一机制将翻译和蛋白质平衡下降与衰老的其他特征联系起来，也可能与发生类似核糖体功能障碍和蛋白质错误折叠的神经退行性疾病有关。( N7 D$ M- r: M7 `! E7 V, s
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk3079
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