西湖大学吴建平团队最新PNAS

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西湖大学吴建平团队最新PNAS
1 x& \; ^6 A. f5 x" X6 Y1.        CatSper通道
* Y( C3 \4 [+ i& n2.        CatSper寡聚化8 t% y/ |5 q  ^. v) a' G+ F4 j
3.        男性避孕; t1 R6 _+ s' v
来源：iNature 2026-01-19 15:42" @( z* R: N( C2 U
作者的研究结果从分子水平揭示了CatSper的高级组装机制，为男性避孕药物的研发提供了线索。6 d( [3 x) n) k; m  M3 H/ B; }
CatSper通道是精子鞭毛主段中主要的Ca2+内流途径，对精子运动能力和生育力至关重要。缺乏功能性CatSper通道的精子在受精过程中无法发生超活化，从而导致完全性男性不育。沿精子鞭毛长轴，交错的CatSper复合体以“手拉手”方式排列，形成独特的四线锯齿状阵列，称为CatSper纳米结构域。
, H8 O  X( u* e% n3 W2 W! v. Y然而，CatSper如何寡聚化形成这种高级组装的分子细节尚不清楚。* p" C* u: j) k1 K$ K. Z
2026年1月5日，西湖大学吴建平独立通讯在PNAS 在线发表题为Molecular basis of the higher-order assembly of CatSper的研究论文。该研究报道了天然CatSper二聚体（约1.5 MDa）和三聚体（约2.3 MDa）超大复合物的冷冻电镜结构，它们代表了锯齿状阵列的基本单元。通过解析介导CatSper寡聚化的两个不同二聚体界面，作者揭示了锯齿状组装的整体构型。
( M8 w2 M4 N' w, ]- Y- H具体而言，作者阐明了分别由CATSPERβ和CATSPERγ在两个二聚体界面处形成的两个胞外界面的相互作用细节，并发现CatSper的一个新近鉴定组分——CATSPERη，构成了其中一个二聚体界面内的跨膜界面。小鼠功能研究表明，CATSPERη对于精子鞭毛上功能性CatSper的形成至关重要，缺乏CATSPERη的精子在受精过程中无法超活化，导致体内和体外实验均出现男性不育表型。作者的研究结果从分子水平揭示了CatSper的高级组装机制，为男性避孕药物的研发提供了线索。# [# Z" e+ ]' b5 c* b  ?
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新射出的精子缺乏足够的动力游过雌性生殖道并使卵子受精。精子必须经历获能过程以获得超活化运动能力，其特征是鞭毛摆动从低振幅、对称的模式转变为高振幅、不对称的模式，并伴有功率输出的增强。, B' h" O  L3 ?
这一转变使精子得以在生殖道中穿行并穿透卵子的透明带，从而实现成功受精。CatSper是一个精子特异性的Ca²⁺通道复合物，由至少14个亚基组成，对于提高细胞内钙离子水平和驱动精子超活化至关重要。CatSper亚基的突变或缺失与男性不育症相关。6 B0 d- J5 I- z& u! g% n% ?
值得注意的是，CatSper并非随机分布在精子鞭毛膜上。相反，它通过在鞭毛膜内形成四线状纳米结构域来构成高阶组装体，这些结构域有助于实现时空特异的Ca²⁺信号传导。在人类和小鼠精子中均观察到的这些纳米结构域，位于精子纵轴和横轴的两侧，并已通过各种显微技术得以揭示。CatSper寡聚化的完整性对于精子的正常运动能力和受精能力至关重要。2 o& v. u* Q: ]) |
作者先前报道了完整CatSper单体的冷冻电镜结构，揭示了其亚基组装机制，并鉴定出CatSper复合物中几个先前未被表征的组分，包括CATSPERη/TMEM262、CATSPERθ/TMEM249以及一个转运蛋白SLCO6C1。; v# a, D7 ?* I  c$ k. N$ R+ U
继发的一项冷冻电子断层扫描研究阐明了CatSper阵列在精子膜上的整体组织形式，证明CatSper单体通过寡聚化形成了锯齿状组装体。结合冷冻电镜和冷冻电子断层扫描的结果，可以推断CatSper的锯齿状组装是由两个二聚体界面介导的：CATSPERβ和CATSPERγ分别介导了两个界面处的胞外交互作用，而CATSPERθ则可能在其中一个界面处形成胞内交互作用。然而，由于冷冻电子断层扫描图谱的分辨率有限，这些推测界面的分子细节仍然不明。1 Y2 d2 `% V5 Q
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小鼠CatSper二聚体与三聚体的整体结构（图片源自PNAS ）
$ P6 j7 g4 q$ N0 o为了进一步阐明CatSper高阶组装的机制，作者解析了CatSper二聚体和三聚体的冷冻电镜结构，揭示了在胞外区和跨膜区两个二聚体界面处的详细交互作用。作者的结构证实，CATSPERβ和CATSPERγ分别构成了两个不同二聚体界面的胞外界面。. W$ p" M3 C1 y0 K7 v. B. }5 w* S
此外，作者发现CATSPERη是其中一个二聚体界面处跨膜交互作用的关键介导因子。功能表征表明，CATSPERη对于精子的正常运动能力和生育力是不可或缺的。另外，与先前报道的单体CatSper进行结构比较，揭示了与寡聚化相关的构象变化，暗示了其对通道活性调控的潜在意义。总之，这些发现揭示了CatSper高阶组装的分子基础，并增进了作者对其功能调控的理。6 I& V5 C6 K" o" ~* h5 x2 X
原文链接：" V7 T! a  H$ A0 S3 N
https://doi.org/10.1073/pnas.2510754123' [3 r8 ~2 d* O9 E) z

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