重庆大学王伯初等团队发现长期暴露于细颗粒物环境下会引发下丘脑损伤及外周代谢紊乱

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Adv Sci：重庆大学王伯初等团队发现长期暴露于细颗粒物环境下会引发下丘脑损伤及外周代谢紊乱
" x& a4 L+ f3 t# D1.        POMC⁺神经元7 `) x5 w: E6 M
2.        三结构域蛋白 31（TRIM31）% Y1 T8 h$ A: n
3.        PM₂.₅暴露6 \8 H/ l' }$ h( j% H
来源：iNature 2026-01-20 15:13
  \- H0 w: W5 C$ b& z) d# b本研究证实TRIM31/Nrf2信号轴是调控PM₂.₅长期暴露所致POMC⁺神经元丢失、下丘脑损伤及后续外周代谢紊乱的关键分子开关。& c& `" W, O" f  J( M4 q2 C) n
空气动力学直径≤2.5 μm 的细颗粒物（PM₂.₅）会增加神经系统疾病与慢性代谢性疾病的发病风险，但 PM₂.₅诱导的中枢神经系统（CNS）损伤与外周代谢功能紊乱之间的关联机制仍未明确。下丘脑促阿黑皮素原表达神经元（POMC⁺神经元）调控全身代谢稳态，而三结构域蛋白 31（TRIM31）可参与炎症与代谢的调控过程。
- x& w5 l+ |# ?0 t. O2026年1月9日，重庆大学王伯初、任彦荣、重庆第二师范学院谭君、徐敏轩、山东第一医科大学Chang Minghui共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Dysfunctional TRIM31 of POMC Neurons Provokes Hypothalamic Injury and Peripheral Metabolic Disorder under Long-Term Fine Particulate Matter Exposure的研究论文。
7 `7 }+ C& K. c' u1 R9 _1 t本研究通过构建24周PM₂.₅暴露小鼠模型，探究了POMC⁺神经元中TRIM31是否介导PM₂.₅诱导的下丘脑损伤与外周代谢紊乱。敲除POMC⁺神经元中的TRIM31（POMCCre/+;TRIM31flox/flox），会加剧PM₂.₅诱导的平均血压升高、脂肪重量增加、肝脏重量减轻、脂肪细胞肥大、肝脏脂质沉积、能量消耗异常及胰岛素抵抗。6 a. }: P) o. B6 E% m
同时，该操作还会加重下丘脑损伤，并放大神经炎症与氧化应激反应。相反，通过腺相关病毒（AAV）介导POMC⁺神经元中TRIM31过表达，则可缓解上述病理表型。体外实验显示，敲除TRIM31会加剧PM₂.₅刺激下的下丘脑神经元与小胶质细胞的活性氧（ROS）生成及炎症反应，而TRIM31过表达则会产生相反效应；小胶质细胞中TRIM31的缺失会通过条件培养基进一步加剧神经元死亡。# p6 b2 d0 F! ?1 F( a. x/ ?
机制研究证实，TRIM31可与核因子E2相关因子2（Nrf2）直接相互作用，增强Nrf2的K63位多聚泛素化修饰并减少其K48位多聚泛素化修饰，从而激活Nrf2信号通路；该通路激活是TRIM31在PM₂.₅应激下发挥神经元死亡与炎症缓解作用的必要条件。
  q. a  T8 S8 s) [1 z* u综上，本研究证实TRIM31/Nrf2信号轴是调控PM₂.₅长期暴露所致POMC⁺神经元丢失、下丘脑损伤及后续外周代谢紊乱的关键分子开关。
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空气污染在人类生存环境中的广泛存在，已成为人类面临的严重健康隐患。作为一种复杂的混合物，空气污染包括气体以及空气中的颗粒物成分包括颗粒物（PM）。目前流行病学研究表明，主要空气污染物，尤其是PM2.5，可能通过引发重大不良反应，导致全球人口的发病率上升。
9 `' Z  {8 D5 N  Q' V4 e越来越多的流行病学证据表明，吸入PM₂.₅可引发中枢神经系统（CNS）损伤。尽管如此，长期吸入PM₂.₅对脑部疾病病因与发病机制的影响仍有待阐明。
3 h7 a$ o5 S4 e; APM2.5暴露可能诱发胰岛素抵抗，通常认为这种抵抗是由脂肪组织、肝脏和肾脏等外周代谢组织的炎症信号演变而来。中枢神经系统负责通过整合神经、营养和激素信号来维持能量和代谢的稳态。在高脂饮食（HFD）等代谢应激状态下，下丘脑的早期炎症反应会参与机体对能量感知激素的中枢抵抗过程，破坏摄食稳态调控机制，导致能量消耗异常，这一现象已在人类与啮齿类动物研究中得到广泛关注。$ |5 O9 [( ~5 [) I/ o
动物实验证实，PM₂.₅暴露可导致啮齿类动物出现下丘脑炎症与下丘脑- 垂体- 肾上腺轴（HPA）功能紊乱，并伴随激素分泌异常。本课题组前期研究发现，吸入PM₂.₅可通过激活核因子κB（NF-κB）p65 亚基信号通路，诱导小鼠下丘脑出现胶质细胞活化与剧烈炎症反应。此外，PM₂.₅诱导的肝损伤与胰岛素抵抗小鼠模型，同样表现出更严重的下丘脑损伤。
5 I9 g$ G% Q8 O1 }  B+ q下丘脑促阿黑皮素原表达神经元（POMC⁺神经元）在调控摄食行为、体重平衡、能量消耗及糖脂代谢过程中发挥关键作用。促阿黑皮素原（POMC）是由POMC⁺神经元表达并分泌的蛋白，可在激素原转化酶的剪切作用下生成α- 黑素细胞刺激素（α-MSH）。α-MSH作为POMC⁺神经元分泌的多肽，可与黑皮质素受体4（MC4R）相结合，是连接中枢神经系统与外周器官的核心信号枢纽。" U% u+ Y" _5 c/ I9 [% g
近期的研究证实，持续暴露于PM₂.₅会降低下丘脑POMC 的表达水平并诱发神经炎症，进而导致肝脏与脂肪组织的脂代谢功能紊乱。但目前，长期吸入PM₂.₅引发下丘脑损伤及相关代谢失衡的潜在发病机制仍未明确。
% i" n- d4 y' E4 G$ I. @三结构域蛋白家族（TRIM）成员参与调控炎症反应、固有免疫、细胞增殖与凋亡等多种生物学过程。三结构域蛋白31（TRIM31）作为该家族成员，可通过调控下游靶标底物，参与介导病毒感染、炎症反应与肿瘤发生发展等病理生理过程。
! K0 K3 b8 B; T! t7 p+ ^( s本课题组近期研究发现，上调TRIM31 的表达可显著缓解四氯化碳（CCl₄）诱导的肝脏炎症、活性氧（ROS）生成与纤维化进程。此外，靶向TRIM31 可通过抑制菱形蛋白 5 同源物 2（Rhbdf2）与丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 7（MAP3K7），减轻高脂饮食诱导的肝脏炎症与脂质蓄积，从而改善脂肪肝病变。另有研究表明，特异性敲除POMC⁺神经元中的Rhbdf2，可减轻 PM₂.₅诱导的小鼠下丘脑氧化应激与炎症损伤。上述研究结果提示，TRIM31 可能参与PM₂.₅诱导的下丘脑损伤与代谢功能紊乱过程，但目前支持该假说的相关数据仍较为缺乏。
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工作模型（摘自Advanced Science）
# c' [/ v( {* s+ {鉴于此，本研究构建了下丘脑 POMC⁺神经元特异性 TRIM31 敲除小鼠（POMCCre/+；TRIM31 flox/flox）与腺相关病毒（AAV）介导的 TRIM31 过表达小鼠模型，旨在探究 TRIM31 在 PM₂.₅诱导的下丘脑损伤及相关病理进程中的生物学作用，从而为空气污染暴露条件下代谢性疾病的防治提供潜在靶点。
* S  d+ o4 V- a6 C( T原文链接：- y' }0 B: p  m' m4 S
https://doi.org/10.1002/advs.202508458
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