Nature：年龄反转的感染防御：年轻时护你的基因，老了可能害你

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Nature：年龄反转的感染防御：年轻时护你的基因，老了可能害你
5 n$ f# P/ P! [# {) Z1.        免疫反应# ]* ^- z- x- x" V
2.        疾病耐受性
0 e& z3 z( |3 d) n# m" S2 I3.        拮抗多效性理论
4 l/ ^" H, l; m  z来源：iNature 2026-01-20 14:424 D& L" W+ I( r% R6 b# Q( C4 `
该研究结果对根据感染个体的年龄定制治疗具有启示意义，并表明疾病耐受基因表现出拮抗多效性。
1 _5 _2 e: ?3 }/ G. n2 W疾病耐受性是一种防御策略，对感染的生存至关重要，在不杀死病原体的情况下限制生理损伤。由于随着年龄的增长而积累的结构和功能生理变化，感染可能导致的病程和病理在宿主的一生中发生变化。
2 E  O3 `' y9 d% E4 W. Q4 w因为成功的疾病耐受性反应需要宿主参与与感染引起的疾病过程和病理相兼容的机制，预测这种防御策略会随着年龄的增长而改变。由于疾病耐受性的差异，感染50%致死剂量（LD50）病原体的动物通常表现出不同的健康和疾病轨迹，并可用于确定耐受性机制。# d( i  E5 L. g: N0 ^1 u7 N
2026年1月14日，美国SALK生物研究所Janelle S. Ayres团队在Nature 在线发表题为Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice的研究论文，该研究使用多微生物脓毒症模型发现，尽管具有相同的LD50，老年和年轻易感小鼠表现出不同的疾病病程。在年轻幸存者中，心脏Foxo1及其下游效应物Trim63 （MuRF1）可防止败血症诱导的心脏重构、多器官损伤和死亡。相反，在老年宿主中，Foxo1和Trim63是脓毒症发病和死亡的驱动因素。
, a. P. ?% W5 H$ r总之，该研究结果对根据感染个体的年龄定制治疗具有启示意义，并表明疾病耐受基因表现出拮抗多效性。
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免疫系统是宿主生存的关键决定因素，能够抵抗感染和维持组织完整性。然而，免疫反应的激活本质上是与成本相关的，需要精确的调节来实现免疫反应的收益和成本之间的最佳平衡。拮抗多效性理论最初是在进化生物学的背景下提出的，该理论认为，有利于早期健康的特征可能会在生命后期，即在最强自然选择时期之后，产生明显的代价。' z" g3 L" O4 n
增强免疫抵抗的特征，如炎症反应增强，可能在生育年龄提供生存和健康优势，但在以后的生命中会导致生物体的慢性炎症、自身免疫和组织变性。因此，免疫系统证明了生命早期生存的进化压力如何将长期责任嵌入宿主防御程序中。拮抗多效性提供了一个令人信服的进化框架来理解为什么曾经保护我们的防御反应，可能会导致生命后期健康状况的下降。4 l' M: _0 y. b' t
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文章模式图（图源自Nature ）3 e0 D& f6 Y! A1 Y1 H" L
除了抵抗，宿主防御还包括合作策略，减轻感染引起的损伤，同时对病原体适应性产生中性或积极的影响。这些包括抗毒反应，它限制有害病原体和宿主来源的信号，以及疾病耐受性机制，它通过改变宿主对损伤信号的反应方式来保护免受生理损伤。合作性防御等位基因是否会给宿主带来成本，以及它们自身是否具有拮抗多效性，目前尚不清楚。! A* x4 N. u' R: ^/ ^& `
考虑到疾病耐受机制的特异性，表明衰老为合作防御引入了进一步的复杂性。疾病耐受性的特异性是由对感染的反应可能发生的生理扰动或病理决定的，这可能随着年龄的增长而改变。这些差异源于宿主生理中与年龄相关的结构和功能变化，这些变化可以改变感染期间病理的性质和严重程度。- {3 M( w- S/ y& G) J
因此，不同年龄的宿主尽管感染了相同的病原体，但可能表现出不同的病程。因此，存活宿主所需的疾病耐受机制可能在老年个体中变得不适应或不相容，从而导致对感染相关病理的易感性增加，支持疾病耐受等位基因表现出拮抗多效性的可能性。
1 W$ b* t" g" [4 w: M# u该研究使用多微生物败血症模型和50%致死剂量（LD50）为基础的框架来定义衰老如何改变宿主-病原体合作和疾病耐受性。该研究发现Foxo1-Trim63轴在年轻宿主中介导保护性心脏耐受程序，但在老年宿主中驱动致病性重塑。这些发现揭示了疾病耐受机制的进化功能的年龄依赖性转变，强调了拮抗多效性是将衰老与传染病结果联系起来的关键原理。# Z- d* ]; Z+ Z' r: g1 B# Y
参考消息：
( _5 e/ a6 J, L  thttps://www.nature.com/articles/s41586-025-09923-x3 T) W  ~5 M& p5 O3 v