PNAS：复旦大学余巍团队发现加重糖尿病周围神经病变的调控新机制

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PNAS：复旦大学余巍团队发现加重糖尿病周围神经病变的调控新机制* E0 |9 S! n$ Z3 e6 y* U
1.        糖尿病周围神经病变（DPN）
% `" e3 z/ p7 X2.        白介素受体基序包含蛋白1（SARM1）
( H  l; C4 {" W3.        靶向SIRT3–SARM1轴
# e2 \" S4 o; y3 U7 k$ [& q4 Y来源：iNature 2026-01-23 17:19$ h2 q7 o: J% [' T
本研究揭示了SARM1的一种关键翻译后调控机制，并提示靶向SIRT3–SARM1轴可能为DPN及相关神经退行性疾病提供潜在治疗策略。) S: N8 {! ~6 o6 M2 A& Z$ V
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的并发症，目前缺乏有效治疗方法，其特征是由无菌α及Toll/白介素受体基序包含蛋白1（SARM1）介导的早期轴突变性。3 ?* z1 u, X) G. u4 x. D/ _" ?
2026年1月9日，复旦大学余巍独立通讯在PNAS 在线发表题为Hyperglycemia promotes SIRT3-mediated deacetylation of SARM1 to exacerbate diabetic peripheral neuropathy in mice的研究论文。该研究揭示了SARM1通过其赖氨酸641位点（K641）乙酰化调控其烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水解活性的分子机制。
6 V. W! t4 K' L4 e在高糖条件下，SIRT3对SARM1的K641位点进行去乙酰化，从而增强其NAD+水解活性，加剧轴突损伤。在2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中，SARM1 K641位点的乙酰化（K641Ac）或敲除Sirt3基因可减轻足垫皮肤痛觉减退、表皮内神经纤维丢失以及背根神经节轴突生长迟缓。
4 }7 ~' b) n( a这些干预措施还能减少活性氧（ROS）积累、缓解三磷酸腺苷（ATP）耗竭并延缓NAD+水平下降，从而对DPN病理进程产生保护作用。值得注意的是，在T2DM小鼠中，表达野生型SARM1会逆转Sirt3缺失带来的保护效应，而表达乙酰化模拟突变体SARM1 K641Q则无此作用。
$ z, O1 m. F. T+ s- U  Q+ s0 h* h作者的研究结果证实，SIRT3介导的SARM1 K641去乙酰化驱动了DPN中的轴突变性，而增强K641乙酰化可缓解疾病进展。本研究揭示了SARM1的一种关键翻译后调控机制，并提示靶向SIRT3–SARM1轴可能为DPN及相关神经退行性疾病提供潜在治疗策略。: `7 x* ^9 z6 n6 j5 E* I+ ?% \
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糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病的一种常见并发症，影响数百万人，可导致感觉丧失、疼痛，并增加溃疡和截肢风险。慢性高血糖驱动下，DPN涉及氧化应激、线粒体功能障碍以及多元醇通路激活，这些过程共同促进活性氧（ROS）积累和轴突变性。这些机制损害神经功能，严重降低患者生活质量。- ?- S' p# U  Q- \1 U
目前针对DPN的治疗，包括血糖控制以及使用抗抑郁药、加巴喷丁类药物或钠通道阻滞剂进行疼痛管理，疗效有限。血糖控制可适度延缓1型糖尿病中DPN的进展，但由于代谢综合征的存在，其在2型糖尿病（T2DM）中效果较差。仅有约七分之一的患者通过现有药物获得显著的疼痛缓解，这凸显了迫切需要针对轴突损伤潜在机制的新型治疗策略。/ t: `6 r  j/ o" J
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SARM1蛋白K641位点的乙酰化修饰可抑制其NAD+ 裂解活性，并减轻轴突变性（图片源自PNAS ）0 u7 U3 H( e- M5 d7 w
轴突变性是DPN及其他神经病变的标志性特征，其主要驱动因子是无菌α和Toll/白细胞介素受体基序包含蛋白1（SARM1），这是一种关键的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）切割酶。SARM1的NADase活性会触发ATP耗竭、线粒体功能障碍和轴突碎裂。在DPN、创伤性脑损伤及其他神经退行性疾病模型中，基因敲除SARM1可保持轴突完整性。翻译后修饰，如磷酸化和去泛素化，可调节SARM1功能，但其乙酰化作用尚未被探索。
3 g( E/ v$ E- w: b; Z* G本研究揭示，SIRT3介导的SARM1第641位赖氨酸（K641）去乙酰化可增强其NAD+ 切割活性，从而加剧2型糖尿病小鼠的DPN；而K641乙酰化则可减轻神经病变症状。这揭示了一个关键的调控机制和潜在的治疗靶点。
" [/ b6 c7 ^/ h7 `2 e7 D$ T原文链接：8 L6 H3 \: Q2 H. x! f9 f
https://doi.org/10.1073/pnas.2517110123! U2 j) J; O. ]# O+ h. d! d
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