南方医科大学李凯/白晓春/黄彬合作最新Nature子刊

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南方医科大学李凯/白晓春/黄彬合作最新Nature子刊) O- F4 ^$ H# G9 A' D, m- l( x: S
1.        骨关节炎（OA）
; r* ~1 x0 {$ v) c  s2.        IL-36激动剂( s- G- E' G" u* g$ G
3.        缓释制剂靶向干预
! S# N4 C/ J7 O& S% V: V7 ^5 l来源：iNature 2026-01-23 15:556 A* f  u0 i# K, M9 H! o' |
本研究证实，IL-36激动剂在OA的发生发展中起到重要作用；而利用微针靶向干预衰老皮肤中的IL-36R信号通路，有望成为一种具有潜力的骨关节炎疾病改善疗法。1 P/ T# R" X: _9 S8 q8 n% ]+ u
年龄相关炎症在骨关节炎（OA）的发病机制中起着关键作用，但其机制尚未完全明了。; a% J" b: @5 U$ D% p7 e) `' q! C+ I
2026年1月14日，南方医科大学李凯、白晓春、黄彬共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Aged skin exacerbates experimental osteoarthritis via enhanced IL-36R signaling的研究论文。研究发现在早衰皮肤小鼠模型、自然衰老小鼠及患者的表皮角质形成细胞中，IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）的表达水平显著降低。IL-36Ra的减少会促使IL-36激动剂向血清及关节部位分泌增加，进而激活促炎信号通路，诱导软骨细胞与滑膜成纤维细胞发生衰老，最终加剧OA的疾病进展。
6 T2 @" _1 K6 G3 a2 X在雄性小鼠中，敲除角质形成细胞中的IL-36Ra基因会显著加重OA病情；与之相反，通过关节腔内给药抑制IL-36R信号通路则可有效延缓OA进展。此外，本研究还制备了负载小鼠重组IL-36Ra蛋白或司库奇尤单抗（spesolimab）的微针制剂，将其直接作用于皮肤后可实现对IL-36R信号通路的持续性抑制，两种微针制剂均能显著缓解雄性小鼠的OA进展。
, s% r9 Q2 M9 [综上，本研究证实，IL-36激动剂是一类由皮肤释放并作用于关节的年龄相关性全身性炎症因子，在OA的发生发展中起到重要作用；而利用微针靶向干预衰老皮肤中的IL-36R信号通路，有望成为一种具有潜力的骨关节炎疾病改善疗法。% ]: l: ~% }+ I7 D

+ b+ }( m) L2 s$ D: o, K% P骨关节炎（OA）是一种常见的慢性退行性关节疾病，可导致老年人群出现关节压痛、僵硬、功能障碍及疼痛等症状，严重影响患者生活质量并升高死亡率，目前尚无获批的疾病改善类治疗药物。OA长期以来被认为是一种累及关节软骨的“磨损性”疾病，但现有观点指出，炎症在OA 的发病机制中发挥关键作用，这也促使OA 被重新定义为一种复杂的多因素关节病变。$ J7 S' n3 R, X7 @8 }% A. l) f
与类风湿关节炎及其他自身免疫性疾病相比，OA相关炎症具有独特特征，其属于慢性炎症，常伴随低度全身性及局部炎症反应，且固有免疫与适应性免疫均参与其中。越来越多的研究表明，年龄相关的全身性及局部炎症可促进OA 的关节损伤。因此，鉴于低度炎症在OA 中起到的核心作用，未来仍需深入探究其炎症发生的分子机制，挖掘新的治疗靶点，并开发有效的疾病改善类药物以延缓OA 进展。
  r. `+ O, n5 a4 _" J皮肤是人体最大的器官，承担着机体屏障的功能。然而，皮肤组织较为脆弱，在持续暴露于紫外线、污染物等外界应激因素后，会呈现衰老及炎症表型。衰老表皮的屏障功能受损不仅会引发皮肤炎症，还会影响全身其他系统。
0 X. n" v: g8 A近期研究显示，老年小鼠的表皮屏障功能障碍会导致皮肤及血清中促炎细胞因子水平升高，而修复老年小鼠的表皮功能则可使上述指标恢复正常。关节组织会受到皮肤疾病引发的全身性炎症影响，事实上，20%~30%的银屑病患者会继发银屑病关节炎（PsA）；此外，用于控制银屑病皮肤病变的细胞因子抑制剂被证实可降低PsA 的发病风险，这提示皮肤病变与关节疾病之间可能存在关联通路。但皮肤炎症如何调控OA 损伤后的炎症反应，目前尚未得到深入研究。7 \! n2 w+ A$ \4 s9 Z1 O
IL-36 细胞因子亚家族隶属于 IL-1 超家族，包含三种激动性配体（IL-36α/β/γ）、一种受体拮抗剂（小鼠中为IL-36Ra，人类中为 IL-36RN），以及该亚家族的特异性共用受体（IL-36R和 IL-1RAcP）。IL-36α/β/γ作为激动剂，可激活IL-36R/MyD88 信号通路，进而启动多条细胞内促炎信号通路，促进炎症细胞因子的产生与分泌，形成炎症正反馈环路。IL-36Ra通过结合IL-36R，抑制 IL-1RAcP 的募集，从而阻断下游相关信号通路，发挥拮抗作用。
1 w$ J5 j* @7 w8 z, V$ x$ hIL-36α/β/γ 与 IL-36Ra 在皮肤组织中生理性表达，且主要由角质形成细胞产生；研究发现，在角质形成细胞中，所有IL-36 激动剂均可与 IL-17 及肿瘤坏死因子 α（TNF-α）产生协同作用。IL-36细胞因子被证实参与多种炎症性疾病的发生发展。近期研究表明，阻断IL-36 信号通路无法改善类风湿关节炎病情；而在小鼠体内进行关节腔内注射 IL-36Ra 或载药水凝胶，可有效控制局部炎症反应，进而发挥软骨保护作用，延缓OA 进展。但参与OA 发病的IL-36 细胞因子的来源及其靶向作用细胞，目前尚未完全阐明。& F) y3 j7 o4 L% Q7 J4 L  M
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靶向衰老皮肤角质形成细胞中异常激活的IL-36R信号通路可缓解小鼠创伤性骨关节炎进展的核心研究结果示意图（摘自Nature Communications）/ G$ Y0 A; T( O! C" W7 _* C
本研究采用两种方法构建雄性小鼠皮肤衰老模型：化学诱导法（D - 半乳糖，D-Gal）与基因敲除法（锌金属蛋白酶 Ste24，Zmpste24基因敲除），这两种特异性模型均可较好地模拟人类皮肤衰老过程。本研究证实了衰老皮肤与 OA 进展之间存在关联，同时明确衰老皮肤中的角质形成细胞是 IL-36 激动剂这类促炎介质的主要来源，而 IL-36 激动剂可进一步促进 OA 进展。此外，本研究还探索了缓释制剂靶向干预炎症反应的最优策略，为 OA 的临床抗炎治疗提供了新的思路与方向。$ ?  ?1 A# k9 V( ^
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68399-z
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