Cell子刊：福建医科大学林默君等团队发现肺动脉高压的“液滴”驱动机制

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Cell子刊：福建医科大学林默君等团队发现肺动脉高压的“液滴”驱动机制：基质硬化触发EphB4相分离，劫持YAP通路激活血管重塑
' j1 g1 R; j% X. _  _1.        血管细胞外基质硬化
7 Z0 _8 _2 x) V2.        Eph 受体 B4（EphB4）' y0 x/ P4 a7 I% L% T8 e3 D
3.        肺动脉高压（PH）
; U' h5 ^- G8 @/ Z$ L来源：iNature 2026-02-24 17:12
' y: w/ Y- v8 o/ ~本研究揭示了一条新的EphB4-ANXA2/YWHA-YAP轴，并提示EphB4相分离可作为PH的潜在治疗靶点。
4 d( h; \& x! T( x8 q血管细胞外基质硬化是肺动脉高压（PH）的早期且普遍驱动因素，尽管其与病理细胞反应的机制联系尚不明确。* h( O+ H7 J3 `- x8 p
2026年2月13日，福建医科大学林默君、刘佳钰、北京大学周菁共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Liquid-liquid phase separation of EphB4 drives pulmonary hypertension via YAP activation的研究论文。
' q  k2 t, u6 [" w本研究鉴定出 Eph 受体 B4（EphB4），一种受体酪氨酸激酶，是基质硬化诱导肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）反应的关键介导因子。EphB4在PH值中显著上调，其平滑肌特异性缺乏缓解了大鼠的PH。
- ^8 J3 S: l; k9 G/ ^/ s基质硬化促进EphB4C端内在无序区（IDR）构象伸展，诱导其发生液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体。这些凝聚体隔离Yes相关蛋白（YAP）调控蛋白，包括ANXA2和YWHA，破坏YAP在细胞质中的滞留并促进其核转位，进而驱动PASMC增殖。使用反向序列多肽靶向EphB4的IDR可抑制LLPS。最后，通过VAPG修饰的纳米颗粒递送该多肽可有效减轻PH进展。
4 @) `+ o" i; {+ ]" i! q本研究揭示了一条新的EphB4-ANXA2/YWHA-YAP轴，并提示EphB4相分离可作为PH的潜在治疗靶点。
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: A" e/ f6 E7 |肺动脉高压（PH）是一种危及生命的疾病，其特征是肺动脉压力升高和病理性肺血管重塑。肺血管因血管收缩发生功能性阻塞，因不良血管重构发生结构性阻塞，并因血管硬化出现病理性顺应性下降。虽然目前的治疗主要针对血管扩张以缓解PH患者的症状，但它们未能逆转肺细胞外基质（ECM）重塑或硬化，尤其是在结构变化主导的晚期PH患者中。这一关键治疗缺口凸显出迫切需要阐明驱动PH 发病的分子机制，并鉴定新的疾病修饰靶点。
& }/ L5 d7 p" G  _$ P新兴证据强调肺部ECM硬化和重塑是通过机械转导驱动血管细胞病理变化的重要致病触发因素。机械信号（由ECM 硬度变化传递）可通过细胞内机械响应蛋白影响基因表达与细胞功能。在PH中，ECM硬化激活YAP 这一关键机械转导因子，其不仅诱导病理性细胞改变，还可驱动胶原沉积进一步加重基质硬化。# J* h, ?. U( v/ S. z& P
尽管越来越多的证据证实YAP 是血管细胞–ECM交叉对话异常的主要调控因子，并成为PH 研究中的关键研究靶点，但基质硬化与YAP 激活之间的关联仍不明确。机械受体是机械刺激的初级响应分子。其中，Eph受体家族已成为心血管疾病的关键调控因子，近期研究表明EphB4 可调控 PH 中的 RhoA 活性与血管收缩。然而，EphB4 在 PH 进展过程中的机械转导与肺血管重构中的作用仍不清楚。, {) x; @) e. }& m: _7 Q; c4 ?& y
液-液相分离（LLPS）是许多基础细胞过程中一个关键且普遍存在的现象。LLPS形成的凝聚体可隔离特定分子，抑制或促进生化反应。先前的研究表明，盘状结构域受体1（DDR1）可在硬度刺激下发生LLPS，并通过拮抗Hippo通路调控动脉硬化。
1 }, b5 N, T  E& Z! l! S; O有趣的是，有研究观察到Eph受体可在不依赖配体结合的情况下形成超分子聚集体，提示Eph受体可能通过凝聚体介导的调控参与机械转导。近期一项研究发现EphA2是驱动结直肠癌进展的相分离蛋白，但EphB4在生理或病理生理条件下是否发生LLPS仍未被探究。
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图形摘要（摘自Cell Reports）
& y3 d% {. @# G4 a! U/ V( t本研究鉴定出EphB4是PH中关键的机械响应受体，通过LLPS将基质硬化与血管重构联系起来。研究证实，基质硬化诱导EphB4C端内在无序区（IDR）伸展并促进其相分离，形成的凝聚体隔离YAP调控蛋白。这一过程破坏YAP在细胞质中的滞留，驱动其核转位并促进肺动脉平滑肌细胞（PASMC）异常增殖。
3 [' y3 I4 {+ |3 i* d! _使用干扰肽靶向EphB4的C端IDR可破坏其相分离，并减轻肺血管重构与PH进展。本研究发现了机械转导中一条新的EphB4–YAP轴，并为通过靶向EphB4LLPS治疗PH提供了潜在策略。
/ c- l% c* @3 n5 j# r6 C/ n5 f2 w' F原文链接：10.1016/j.celrep.2026.116992
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