《Cell》：临床结果显示，一次注射有望长期发挥抗癌作用

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溶瘤病毒唤醒“沉睡”T细胞！《Cell》：临床结果显示，一次注射有望长期发挥抗癌作用  B$ I: K# F5 s- r0 A: b
1.        胶质母细胞瘤（GBM）
) r0 U; k- U! K2.        T 细胞介导
* f" k1 g0 L! A' W2 R4 O3.        单次病毒疗法( b) p/ |& W& w8 Q9 @
来源：iNature 2026-02-24 12:324 D5 i1 i9 D/ r1 Q1 U
病毒残留物仅限于坏死区域，而 T 细胞则深入浸润到活的肿瘤区域。这些数据表明，单次病毒疗法可以扩增预先存在的 T 细胞克隆，并触发针对 GBM 的持续的 T 细胞介导的免疫反应。8 ~  l* _7 {( [6 F# O3 l) P
最近的一项人体首次临床试验表明，使用 rQNestin34.5v.2 病毒疗法治疗胶质母细胞瘤（GBM）患者后，其存活情况与免疫激活特征有关。该研究已在 ClinicalTrials.gov 上注册（编号：NCT03152318）。
% v- k& R, P, |" F4 H2026年2月11日，哈佛医学院Kai W. Wucherpfennig团队在Cell 在线发表题为Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial的研究论文，该研究提供了在单次治疗后较长时间点上持续进行的 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用的证据，此时 T 细胞在肿瘤区域有深度且持久的浸润。) f; n& Z$ Y" s+ H" e! n
裂解的 caspase-3+ 肿瘤细胞与 granzyme B+ T 细胞之间的距离较短与治疗后的无进展生存期延长相关。先前存在于肿瘤浸润中的 T 细胞在治疗后在局部扩增，这与患者总体生存期的延长相关。具有早期激活程序的 T 细胞与肿瘤细胞密切相互作用，并在治疗后显著富集。
5 E3 i, \3 n& h+ `4 r! Z% U# e. n" v- H病毒残留物仅限于坏死区域，而 T 细胞则深入浸润到活的肿瘤区域。这些数据表明，单次病毒疗法可以扩增预先存在的 T 细胞克隆，并触发针对 GBM 的持续的 T 细胞介导的免疫反应。4 C  l; s8 b7 A1 ^* M2 @. `6 I
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针对胶质母细胞瘤（GBM）的靶向治疗和免疫治疗的发展一直面临巨大挑战，这是因为恶性细胞具有显著的遗传异质性和可塑性。这种可塑性在一定程度上阻碍了靶向治疗的发展，因为恶性细胞能够从神经前体样（NPC样）、少突胶质细胞样（OPC样）、星形胶质细胞样（AC样）和间充质样（MES样）细胞状态中相互转换。$ [( j( E) d. K" L  S' B- F9 i
一系列针对不同肿瘤抗原的 T 细胞组合有可能应对这种肿瘤细胞的异质性，但其中一些 GBM 细胞状态通过下调主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子以及表达 T 细胞抑制受体的配体（包括程序性细胞死亡 1 [PD-1]、CLEC2D [CD161] 和 CD155 [T 细胞免疫受体具有 Ig 和 ITIM 结构域 [TIGIT]]）而逃避免疫识别。0 P& O0 B4 T: Z: g/ N& u
在其他多种癌症类型中有效使用免疫检查点阻断剂的临床试验在 GBM 中均未取得成功。主要的挑战在于，胶质母细胞瘤（GBM）的免疫细胞（T 细胞）浸润情况不佳，而且那些少量浸润的 T 细胞主要存在于血管周围区域，而非深入肿瘤区域。因此，开发能够实现胶质母细胞瘤中深度且持久的 T 细胞浸润的治疗干预措施，作为联合疗法的基础，显得尤为重要。
  M0 D. _/ ?8 F溶瘤病毒因其能在癌细胞中选择性复制并诱导免疫原性细胞死亡而引起了极大的关注。基于 1 型单纯疱疹病毒（oHSV-1）的溶瘤病毒是最早在临床试验中进行评估的。美国食品药品监督管理局已批准了一种 oHSV-1 病毒——T-VEC，用于治疗不可切除的 IIIB-IV 期黑色素瘤。
2 L6 Z9 F/ Q* z9 `9 d在患有 III-IVM1a 病变的黑色素瘤患者中观察到总体生存率存在显著差异：T-VEC 组为 46.8 个月，而粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）组为 21.5 个月。
8 ^3 ~$ b' y/ LTeserpaturev （G47Δ）在日本被批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM），这是基于一项 2 期临床试验的结果，该试验中病毒通过肿瘤内注射的方式进行了多达六次的给药。它是一种基因工程的 oHSV-1，其中 ICP34.5（神经毒性因子）、ICP47（抗原呈递抑制剂）和 ICP6（病毒复制）基因已被失活。1 a+ `$ G& P+ S- x* A! N2 ^5 w4 A
该临床试验最终获得了监管部门的批准，其结果表明，经过多次病毒注射后，CD4+ 和 CD8+ T 细胞的数量有所增加，但目前对于所诱导的 T 细胞群体的功能状态及其空间相互作用的理解却非常有限。4 H, e. {; p- S$ ?2 X0 _* G7 o
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文章模式图（图源自Cell ）8 W% b5 w' c' @8 j( M) ?5 C5 H
在最近报道的一项针对复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的首例人体临床试验（clinicaltrials.gov，试验项目编号：NCT03152318，A组）中，研究人员评估了 rQNestin34.5v.2（CAN-3110，linoserpaturev）这种基于人疱疹病毒 1 型（oHSV-1）的载体，其病毒 ICP34.5 基因的表达由nestin启动子控制，而nestin在胶质母细胞瘤中过度表达。
1 z$ M2 z( b& z. t1 ]9 N$ m5 l治疗后切除手术显示 T 细胞浸润增加，基于 T 细胞受体（TCR）β 的 T 细胞比例与生存率相关，且独立于 HSV-1 血清学检测结果。这些具有临床意义的发现促使研究人员开展这项研究，旨在利用高度多重化的空间蛋白质组学（CODEX）和空间转录组学（Xenium）技术，对 oHSV 治疗后 T 细胞程序进行更深入的机制理解。
* S" n5 ]0 V' o' R$ d该研究提供了在单次治疗后较长时间点上持续进行的 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用的证据，此时 T 细胞在肿瘤区域有深度且持久的浸润。裂解的 caspase-3+ 肿瘤细胞与 granzyme B+ T 细胞之间的距离较短与治疗后的无进展生存期延长相关。
6 [: P' c1 m! |. Z% I* A5 }$ ]先前存在于肿瘤浸润中的 T 细胞在治疗后在局部扩增，这与患者总体生存期的延长相关。具有早期激活程序的 T 细胞与肿瘤细胞密切相互作用，并在治疗后显著富集。病毒残留物仅限于坏死区域，而 T 细胞则深入浸润到活的肿瘤区域。这些数据表明，单次病毒疗法可以扩增预先存在的 T 细胞克隆，并触发针对 GBM 的持续的 T 细胞介导的免疫反应。
" h4 C* [( R% c7 r( A1 z, k参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01504-1
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