孙兵研究组合作揭示代谢功能障碍相关脂肪性肝病新机制及潜在干预策略

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Hepatology：孙兵研究组合作揭示代谢功能障碍相关脂肪性肝病新机制及潜在干预策略
! H" l% l/ ?8 d& W1.        代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）7 ?4 U: g% A3 _1 q( X9 B* m) I' E% h
2.        细胞外基质蛋白1（ECM1）
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来源：iNature 2026-03-17 14:08
  I% F. y/ {0 @6 i6 m$ V该研究旨在探讨ECM1在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发病机制中的作用及其潜在机理。靶向ECM1以恢复PCBP1依赖的铁稳态，可能为MASH的治疗提供新的策略。$ |; j! B9 Q7 Q. t  R  y: b& \
细胞外基质蛋白1（ECM1）已知可抑制转化生长因子β信号传导及肝星状细胞活化，从而减轻肝纤维化。对野生型及ECM1缺陷小鼠肝脏进行的RNA测序分析显示，其在脂肪酸合成与炎症通路的代谢变化中存在不同的富集现象，提示ECM1在肝脏脂肪变性中可能具有调控作用。: R9 I  ^/ a' u3 D# ^
2026年2月，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/上海科技大学孙兵研究员团队与新疆医科大学第一附属医院内分泌科杜国利教授团队合作在Hepatology 在线发表题为ECM1 protects against liver steatosis through PCBP1-mediated iron homeostasis的研究论文。8 S" `6 _2 b4 d
该研究旨在探讨ECM1在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发病机制中的作用及其潜在机理。对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者肝组织样本及四种已建立的MASH小鼠模型（高脂饮食、蛋氨酸胆碱缺乏饮食、高脂高胆固醇饮食及ob/ob−/−模型）的评估显示，其肝脏ECM1表达均显著降低。) \2 r+ i; w0 d$ K
尽管过表达ECM1能有效阻断肝脏胰岛素抵抗、脂肪变性及炎症，但ECM1缺失会加剧饮食诱导的MASH进展。机制研究表明，ECM1通过与多聚r(C)结合蛋白1（PCBP1）的KH3结构域相互作用，抑制铁过载，从而减轻脂质过氧化，最终在代谢应激条件下阻碍MASH的进展。
, S: J0 ^  D+ ]6 r重新表达ECM1与PCBP1可改善肝脏疾病的进展。综上，本研究揭示ECM1是MASH进程中的一个关键调控因子，其通过维持PCBP1介导的细胞内铁稳态来调节脂质过氧化。靶向ECM1以恢复PCBP1依赖的铁稳态，可能为MASH的治疗提供新的策略。
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随着生活方式和饮食习惯的改变，代谢紊乱的患病率不断上升，已成为全球主要的公共卫生问题。其中，与肥胖和胰岛素抵抗密切相关的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）日益受到关注。MASLD主要由热量摄入过多与能量消耗不足之间的失衡引起，其疾病谱从单纯性肝脂肪变性进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），并可进一步发展为肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）。
9 r' s! D& X7 O7 K. n' mMASH的特征包括代谢失调、脂质过度蓄积和持续性炎症。脂质代谢失衡导致甘油三酯在肝细胞内积聚，引发脂毒性——这是肝损伤的核心驱动因素。脂毒性应激继发诱导内质网应激和氧化应激，进一步加剧肝损伤与炎症。而过量的肝脏铁通过芬顿反应放大氧化应激，显著加速MASH的进展。% q2 `" p9 f& w% n2 I4 u6 E. n
肝脏是铁储存的主要器官，铁对于参与胆固醇和脂肪酸生物合成的多种蛋白质的酶活性至关重要。同时，肝损伤引发的炎症会破坏铁蛋白生成，导致肝脏铁代谢失衡。多项研究报道了MASH中铁稳态失调，导致不稳定铁池增加、脂质水平升高以及脂质源性活性氧（ROS）积聚。! Y3 X: h; ]* V3 I: v
鉴于肝脏脂质富含多不饱和脂肪酸（PUFAs），它们极易发生铁催化的过氧化反应，从而进一步加重肝损伤。PCBP1是一种铁伴侣蛋白，对铁转运至关重要，并已被证明可调节脂质合成。新近证据表明，PCBP1的铁结合活性不仅对维持铁稳态和铁酶功能不可或缺，而且在肝脏疾病发病机制中具有抵抗铁介导的氧化损伤的作用。然而，探究PCBP1在铁相关肝病中上游调控的研究仍然有限，且PCBP1参与铁诱导氧化应激的具体机制在很大程度上仍未明确。
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$ [; @4 C, \6 l; J& j模式机理图（图片源自 Hepatology ）- Y+ b% E& |" a$ g
细胞外基质蛋白1（ECM1）是一种分泌型糖蛋白，通过与多种基质成分相互作用，调节细胞外基质的组成和完整性。它在软骨发育、皮肤稳态和免疫调节（包括辅助性T细胞2（Th2）和辅助性T细胞17（Th17）等免疫细胞亚群的分化）中发挥重要作用。此外，在肝纤维化模型中，ECM1表达下调会破坏其与整合素的相互作用，削弱其对潜在TGF-β活化的抑制作用，从而促进纤维化发生。( ^* }6 b  s, E& H9 N. g
有趣的是，ECM1敲除小鼠会出现腹水并表现出肝糖原积聚。对野生型（WT）和ECM1缺陷型肝脏的转录组学分析显示，与脂质代谢和过氧化物酶体通路相关的基因集富集，提示ECM1可能在MASLD发病机制中发挥作用。然而，ECM1在肝细胞脂质积聚中的确切作用及其对MASH炎症微环境的贡献仍不清楚。1 k0 f/ y! j/ L5 ]1 v
本研究中，作者发现ECM1在MASH患者的肝脏样本以及MASH小鼠模型中表达显著降低。全面的RNA测序和功能分析表明，肝细胞过表达ECM1可改善MASH中的脂质积聚和炎症。相反，ECM1缺陷主要通过铁过载诱导的脂质ROS积聚，加剧脂肪生成、胰岛素抵抗和脂肪变性。
8 _2 L& e( V9 V& J' e) a机制上，ECM1在肝细胞内直接与PCBP1的KH3结构域相互作用，增强其铁结合能力，从而限制不稳定铁池（LIP）并减轻脂质过氧化。总之，作者的研究结果确立了ECM1是肝脏铁和脂质代谢的关键调节因子，强调了其作为MASH治疗靶点的潜力。
7 A: Q. t+ [' U6 S原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.00000000000014020 l! k2 J! p5 N, `$ o