Adv Sci：暨南大学陈家旭改善抑郁样行为的潜在新策略

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Adv Sci：暨南大学陈家旭改善抑郁样行为的潜在新策略
- i$ }6 }# r  Q7 X, P1.        抑郁症: n# e. V3 u1 o' X
2.        纳米脂质体制剂' n: u& b5 o/ _5 K
3.        18β 甘草次酸（18β GA）+ ^; s; w; c4 [- p$ x/ E8 Z* J
来源：iNature 2026-03-18 11:22
, V7 w/ [8 l) V5 V( x1 ^: h本研究构建了一条从天然产物发现到纳米药物转化的完整研发链条，为抑郁症提供了一种起效迅速、具有重要转化价值的干预策略。/ m0 G2 B/ e/ ~( B
现有抗抑郁药疗效有限且起效缓慢，凸显了对新治疗策略的紧迫需求。. \: H: O7 p3 `0 f- {
2026年3月12日，暨南大学陈家旭、邓丽娟、南方医科大学刘俊珊共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为18β-Glycyrrhetinic Acid and a Nano-Liposomal Formulation Alleviate Depression-Like Behaviors via the Microglial mTOR-Autophagy-NLRP3 Axis的研究论文。/ ~' Z. g, j7 X4 ~. h( _
研究建立了一种新型的斑马鱼炎症筛选模型，并筛选出18β 甘草次酸（18β GA）作为强效抗炎候选化合物。在慢性社会挫败压力（CSDS）小鼠模型中，18β-GA表现出显著的抗抑郁效果，这与其减轻神经炎症、促使小胶质细胞向抗炎表型极化相关。7 T$ f! x* q; _
机制上，18β-GA抑制了mTOR/p70S6K信号通路，从而恢复自噬并抑制小胶质细胞中NLRP3炎症小体的激活。通过Transwell共培养系统，研究进一步确认18β-GA能保护神经元免受小胶质细胞介导的炎症损伤。为克服药物动力学限制，研究开发了一种纳米脂质体制剂（Nano18β-GA），活体实时成像显示，该制剂可在0.5小时内快速富集于脑组织。! u6 P0 f6 p7 L5 F4 i
值得注意的是，单次给予Nano18β GA即可产生显著抗抑郁效果，并保留原有作用机制，生物安全性良好。综上，本研究构建了一条从天然产物发现到纳米药物转化的完整研发链条，为抑郁症提供了一种起效迅速、具有重要转化价值的干预策略。4 L( O/ i# p2 l# f' f$ ?* {
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抑郁症，尤其是重度抑郁障碍（MDD），是一种常见的精神疾病，表现为持续的低落情绪、快感缺失和认知功能障碍。尽管社会和经济成本巨大，目前的一线治疗仅在约50%的患者中实现缓解，近30%的患者发展为治疗难治性抑郁。此外，临床益处通常需要4至6周，且可能受副作用限制。综合来看，这些局限凸显了迫切需要针对替代病理机制并提供更快、更持久疗效的治疗方法。9 p% E5 m2 R5 [* E: j1 m
慢性应激诱导的神经炎症已成为连接心理应激与抑郁症的关键环节。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的驻留免疫细胞，会根据环境信号动态极化。在压力下，小胶质细胞通过支持神经发生、突触修剪和回路可塑性，促进神经稳态。然而，慢性压力会破坏这种平衡，推动小胶质细胞过度激活，使其表型向促炎的M1样状态转变。" I/ a/ x8 P3 q9 l6 S
这一转变的特征是炎症介质过度释放，同时NLRP3炎症小体被激活，这些因素共同放大神经炎症和神经功能障碍。相比之下，抗炎的M2样表型促进炎症的消解和组织修复。M1样和M2样小胶质细胞表型之间的微妙平衡成为神经元存活和神经回路功能的关键决定因素，表明调节小胶质激活状态的策略可能为抗抑郁药开发提供新途径。! p9 P: D3 Q5 T
自噬与神经炎症的相互作用近年来成为极具潜力的治疗靶点。自噬是重要的细胞清除机制，可通过清除受损细胞器与聚集蛋白调控小胶质细胞极化与炎症小体活性。自噬流受损参与应激相关疾病中NLRP3炎症小体过度激活与持续性神经炎症的发生。因此，调控自噬相关通路是抗抑郁药物研发的创新性策略。
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Nano 18β-GA在CSDS模型中的单剂量抗抑郁疗效（摘自Advanced Science ）  G8 e/ E5 b( ]
为筛选新型抗炎候选化合物，本研究首次采用基于斑马鱼的炎症模型，对临床常用抗抑郁中药复方逍遥散（XYS）中的12种高生物利用度成分进行评价。在这些候选物中，18β-甘草次酸（18β-GA）表现出显著优势，可有效减轻神经炎症并促进小胶质细胞向抗炎表型极化。机制上，18β-GA可抑制mTOR/p70S6K信号通路，恢复小胶质细胞自噬水平并抑制NLRP3炎症小体激活，最终发挥神经保护作用。
  e3 g. B( U/ |& W' I+ ^为提高脑部递送效率并加快起效速度，本研究进一步构建了纳米脂质体制剂（Nano18β-GA），可在0.5h内快速富集于脑组织，且单次给药即可产生显著抗抑郁效果。综上，本研究结果表明18β-GA与Nano18β-GA是极具潜力的抗抑郁候选药物，同时证实小胶质细胞 神经元交互作用是抗抑郁药物研发的新靶点。5 K9 B: f: U0 T
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202523258
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