5篇《Nature》+《Science》| 解锁多种脑病的“共享钥匙”

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5篇《Nature》+《Science》| 解锁多种脑病的“共享钥匙”：一种病毒蛋白可同时逆转阿尔茨海默、唐氏综合征与衰老的记忆衰退
4 e5 _3 Z) v( b" S) n' D7 P4 i来源：iNature 2026-04-05 10:21
/ `$ B) ~- U. l8 o) S在多种神经系统疾病中持续存在的ISR激活，会促使大脑细胞转变为一种不正常的状态，从而导致认知和突触功能障碍。经过进化优化的泛干扰素信号抑制剂 DP71L 能够恢复ISR的正常功能，并逆转这些缺陷。5 ~0 b4 q  W# d
整合应激反应（ISR）对于细胞的稳态和认知功能至关重要。6 ^1 v: k7 d% N
2026年4月2日，贝勒医学院Mauro Costa-Mattioli团队在Science 在线发表题为“Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response”的研究论文，该研究通过研究与智力障碍相关的 PPP1R15BR658C 基因变异，探究了持续的 ISR 激活如何影响认知表现。* {3 V9 _$ d0 X7 u  o
为了模拟这种状况，该研究构建了一个插入致病等位基因的鼠系。该变异使 PPP1R15B•P1 氧化酶复合物不稳定，导致持续的 ISR 激活、蛋白质合成受损以及长期记忆缺陷。该研究证明，Ppp1r15bR658C 小鼠的认知和突触损伤直接源于 ISR 激活。此外，该研究对 DP71L 进行了研究，它是一种与 PPP1R15B 同源的病毒蛋白，具有强大的泛 ISR 抑制剂作用。DP71L 可以逆转唐氏综合征、阿尔茨海默病和衰老等鼠模型中的认知和突触缺陷，并增强健康小鼠的突触可塑性和记忆。
; H4 ^3 t. O$ e( Z& V  o另外，2026年3月11日，瑞典哥德堡大学Volkan I. Sayin团队在Nature 在线发表题为“Ageing promotes metastasis via activation of the integrated stress response”的研究论文，该研究表明，衰老会重新设定由 KRAS 控制的肺腺癌的进化轨迹，限制原发性肿瘤的生长，同时通过整合应激反应（ISR）的表观遗传激活促进转移扩散。ISR 效应因子 ATF4 引发上皮和代谢的可塑性，赋予转移能力。总的来说，这些结果表明表观遗传干扰素反应 - ATF4 激活是老年肿瘤中细胞谱系可塑性和转移的致病因素，为患有肺腺癌（这是肺癌中最常见但研究最少的亚型）的老年患者提供了治疗机会。- P6 W  G# J, I& i- e7 l' e
2026年2月18日，Thales Papagiannakopoulos团队在Nature 在线发表题为“The integrated stress response promotes immune evasion through lipocalin 2”的研究论文，该研究表明，在免疫功能正常的实验小鼠中，ATF4 的缺失会显著降低肿瘤进展，但在免疫功能受损的小鼠中则不会，这是通过增强 T 细胞依赖的抗肿瘤免疫反应实现的。对 ATF4 相关基因的无偏基因筛选确定了脂质运载蛋白 2（LCN2）为 ATF4 依赖的主要效应因子，它通过促进免疫抑制性间质巨噬细胞的浸润而损害抗肿瘤免疫反应。此外，该研究发现 LCN2 在临床前小鼠模型中促进 T 细胞排斥和免疫逃逸，并与肺和胰腺腺癌患者的 T 细胞浸润减少相关。抗 LCN2 抗体在侵袭性实体瘤的小鼠模型中促进强大的抗肿瘤 T 细胞反应。总之，该研究表明，ATF4 - LCN2 轴在抑制抗肿瘤免疫反应方面具有细胞外作用，并且可能为针对 LCN2 的免疫疗法铺平道路。# B& Q8 v0 W% U! f6 T- v
2025年11月13日，剑桥大学Anne Bertolotti团队在Science 在线发表题为“Termination of the integrated stress response”的研究论文，该研究发现 eIF2 磷酸酶亚基 PPP1R15A 和 PPP1R15B（R15B）与 eIF2B 结合形成了 P-eIF2-eIF2B 复合物。基于天然的 eIF2-eIF2B 和 P-eIF2-eIF2B 复合物与 R15B 结合的冷冻电子显微镜结构的生化研究表明，R15B 能够使原本无法进行消化的 P-eIF2 在 eIF2B 上发生去磷酸化。这为 ISR 的终止提供了新的见解，表明 R15B 使 eIF2B 从 P-eIF2 抑制作用中解脱出来，从而保护了翻译和细胞的适应能力。& I8 ~6 g3 R* p6 k- d4 p
2025年8月14日，德国马克斯普朗克老化生物学研究所Lena Pernas团队在Science 在线发表题为“Mitochondria protect against an intracellular pathogen by restricting access to folate”的研究论文，该研究发现激活转录因子4 （ATF4）激活了基于必需B族维生素叶酸的线粒体防御。在细胞内病原体刚地弓形虫感染培养的哺乳动物细胞期间，ATF4通过驱动线粒体中使用叶酸的单碳代谢过程增加线粒体DNA水平。ATF4由宿主检测到寄生虫效应物诱导的线粒体应激触发，限制弓形虫获得合成单磷酸脱氧胸腺嘧啶所需的叶酸，从而限制寄生虫生长。因此，ATF4重新连接线粒体代谢，以建立基于叶酸的代谢防御弓形虫。+ v' v7 f- m! a; b* P

4 I( C4 ~" Y3 d; J整合应激反应（ISR）是一种在进化上具有保守性的信号网络，它能帮助细胞适应环境变化，即在细胞内稳态遭到破坏时调整蛋白质的生成量。通过控制 eIF2 的磷酸化，ISR 调节一般蛋白质的合成，同时有选择性地促进适应性蛋白质的合成，使细胞和生物体能够应对各种环境和生理挑战。在大脑中，ISR 的进化超越了对应激的管理，开始控制突触功能的长期变化和长期记忆的形成。抑制 ISR 可促进长期记忆的形成，而激活它则会损害它。更重要的是，由细胞内稳态破坏所触发的持续的 ISR 激活，正越来越多地被认作是多种神经疾病中认知缺陷的中心机制。: ]4 e: `* A3 Z% g$ S- V
该研究培育出了携带人类致病性变异的 Ppp1r15bR658C 小鼠。该突变会损害 PPP1R15B 与 PP1 的相互作用，破坏磷酸酶复合体的活性，导致持续的 ISR 激活（eIF2a 的磷酸化增加）以及蛋白质合成减少。这些小鼠在长期记忆和海马突触可塑性方面表现出明显的缺陷，而通过基因抑制 ISR 可以恢复这些功能，这直接表明持续的 ISR 活性与认知缺陷之间存在关联。核糖体分析显示基因表达和 mRNA 翻译发生了广泛的变化，包括在 Ppp1r15bR658C 小鼠的大脑中增加 ISR 效应物如 ATF4 的生成。然而，持续的 ISR 激活并未触发通常的负反馈调节因子 PPP1R15A，这可以解释为什么 Ppp1r15bR658C 小鼠的大脑中 ISR 仍持续处于激活状态。5 C$ p7 U# w1 K! r% d
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持续激活整合应激反应（ISR）会导致多种神经功能障碍模型中的认知能力下降（图源自Science ）
" f' x+ F$ ], c* ?( z0 X5 R研究人员对一种与疾病相关的 PPP1R15B 变异体的研究促使去探究其在进化上相关的、高度优化的病毒对应物 DP71L。DP71L 是由非洲猪瘟病毒编码的一种小蛋白质。DP71L 仅由与 PP1 和 eIF2 结合的基序组成，并且是能够抑制 ISR 的磷酸酶辅因子家族中最小的成员。通过突变、结构和功能分析，该研究获得了有关 DP71L 作为强效泛 ISR 抑制剂的运作机制的分子见解。值得注意的是，使用 DP71L 对唐氏综合征、阿尔茨海默病和衰老等所有持续存在 ISR 激活的模型小鼠进行治疗，能够逆转认知和突触缺陷。最后，该研究还表明，DP71L 足以增强健康小鼠的长期记忆和突触可塑性，突显了其治疗潜力。
- o/ F5 o9 t. U总之，在多种神经系统疾病中持续存在的ISR激活，会促使大脑细胞转变为一种不正常的状态，从而导致认知和突触功能障碍。经过进化优化的泛干扰素信号抑制剂 DP71L 能够恢复ISR的正常功能，并逆转这些缺陷，甚至能增强健康小鼠的长期记忆能力。/ j! Y) D5 Z; P# E# |
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea8782
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