为什么多发性硬化症会损伤思考中枢？两种“体质”神经元给出答案

yinfuhua

两篇Nature：为什么多发性硬化症会损伤思考中枢？两种“体质”神经元给出答案3 ?' m2 U6 W6 @+ V) F* }5 W& z( L
1.        p53" k& ~) O; a3 F" B) D' o0 B
2.        DNA损伤' R/ E& j& k: s: g; U4 E& D$ b
3.        ATF4/ U8 H5 O+ G: E$ Q8 k! }
4.        CUX2
( P2 T/ F9 F4 n4 C  a+ b来源：生物谷原创 2026-04-06 10:467 B" a: m2 ^) o* w, M4 F9 T/ h6 j
Nature杂志上发表了两项背靠背的研究揭示了灰质中一类特定神经元在炎症攻击下因DNA损伤而死亡的机制，相关研究结果为多发性硬化症的治疗开辟了一个全新的方向。# g9 A0 u5 C# e' a# a
多发性硬化症影响着全球约280万人，其中超过一半的患者在确诊后20至25年内会发展为进展型病程，出现不可逆的神经功能残疾。长期以来，科学界的注意力主要集中在包裹神经纤维的髓鞘上，因为磁共振成像上那些醒目的白质病灶是诊断该病的经典标志。然而，患者大脑灰质（尤其是掌管高级认知的皮层）同样在悄然受损，这一过程与疾病进展和长期残疾的关系更为密切。
8 j: i* y6 S5 Q' y, h; O& F日前，来自加州大学旧金山分校、剑桥大学和西达赛奈医学中心的研究人员Nature杂志上发表了两项背靠背的研究揭示了灰质中一类特定神经元在炎症攻击下因DNA损伤而死亡的机制，相关研究结果为多发性硬化症的治疗开辟了一个全新的方向。8 W" E: I- i0 ^+ n) s  V9 J
首先，研究人员将目光锁定在皮层第2层和第3层的一类兴奋性神经元上，它们特异性表达一个名为CUX2的基因。在多发性硬化症患者的皮层病灶中，这些CUX2阳性神经元出现了选择性丢失，并且细胞内积累了异常高水平的DNA损伤。令人好奇的是，这类神经元为何如此脆弱？为了回答这个问题，研究者回溯了它们的大脑发育历程。
) Z0 [2 H. k9 b- Q- F& R  H
$ V. ^  A. F; {$ y4 `在ATF4被敲除的小鼠皮层中，CUX2阳性的上层神经元会发生选择性丢失7 ^+ n, Q% U4 N( |
在第一项研究中，研究人员观察了小鼠胚胎期皮层神经祖细胞的扩增过程。哺乳动物大脑上层皮层的进化扩张伴随着神经祖细胞的快速增殖，这一过程会产生相当大的氧化性DNA损伤。正常情况下，这些细胞依赖一个关键基因—激活转录因子4（ATF4）来应对压力。ATF4能直接启动一系列双链DNA修复元件的表达，其中包括冷诱导RNA结合蛋白、泛素融合蛋白UBA52和转录因子EBF1。特别是CIRBP，它对于双链DNA修复核心因子ATM的正常磷酸化至关重要。当研究人员在小鼠皮层中敲除ATF4后，胚胎期放射状胶质祖细胞发生了p53依赖性的死亡，上层CUX2阳性神经元的发育严重受阻，大脑前部皮层无法正常形成。这表明，ATF4介导的DNA损伤修复机制是这类神经元在发育过程中赖以生存的核心策略。
  A9 c& m& V- i* }/ _" u3 L# Q那么，在成体多发性硬化症中，同样的脆弱性是否被炎症所利用？第二项研究给出了肯定的答案。在多种脱髓鞘和全皮层炎症的小鼠模型中，研究人员重现了CUX2神经元的DNA损伤和选择性丢失。干扰素-γ（一种已知参与多发性硬化症发病机制的细胞因子）足以升高活性氧水平，在体外引发DNA损伤介导的神经元死亡，并在小鼠体内导致上层皮层神经元的选择性耗竭。换句话说，发育期保护这些神经元的修复系统，在慢性神经炎症的持续攻击下最终不堪重负，原本用于应对复制压力的“救生艇”，在炎症风暴中失效了。
1 E3 y. r7 n- U" U( j这两项研究共同勾勒出一幅清晰的图景：CUX2阳性上层皮层神经元天生处于DNA损伤的高风险之下，其依赖ATF4驱动的修复程序来维持生存。而在多发性硬化症的炎症环境中，这种修复能力被突破，神经元因此走向死亡。研究人员将这类神经元比作“煤矿里的金丝雀”，其死亡是大脑因多发性硬化症而受损的早期预警信号。6 f" K- x, x6 `) J
如果能找到保护这些神经元的方法，或许可以在疾病进展失控之前控制住损害，这一发现不仅解释了为何多发性硬化症患者的灰质会持续萎缩，更将治疗策略从单纯的髓鞘修复延伸至神经元自身的DNA修复机制，为该病的神经保护治疗提供了精确的分子靶点。（生物谷Bioon.com）( |7 ]# b3 ^' t6 o  n9 T
参考文献：9 g( \! c, Z# t- h
Xia, W., Morcom, L., Xu, Z. et al. Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10290-47 j; t- Z1 |7 W3 O4 D' `/ [5 N# k) Q; g0 d
Morcom, L., Xia, W., Xu, Z. et al. DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10310-3
" E, V/ d- q* i0 a( Y( l