南通大学龚佩佩等团队发现降糖药竟还能修复老年脑损伤

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JCI：降糖药“跨界”救大脑？南通大学龚佩佩等团队发现降糖药竟还能修复老年脑损伤2 L" w+ T" V, u8 Q/ T
1.        小胶质细胞9 m6 U) k$ I, G# ^+ l
2.        创伤性脑损伤（TBI）+ W! n6 \( f' `! J6 [% D
3.        靶向 ELF1  p1 q0 F1 s5 [, b
来源：iNature 2026-04-08 13:37$ O0 b) o8 M1 T1 m! Y' `2 G5 v
该研究发现衰老通过ELF1介导的代谢重编程与表观重塑，推动小胶质细胞向促炎的NLRP3+ 亚群偏移，这是老年TBI预后不良的核心机制。
& ?' s9 d* i* S: v5 b7 G' v8 @创伤性脑损伤(TBI)不成比例地影响老年人，但其潜在的机制仍不清楚。
2 t8 f2 Q  O: f: Z5 {$ B' e2026年4月2日，南通大学龚佩佩、Shi Wei、首都医科大学史凯斌共同通讯在Journal of Clinical investigation（IF=13.6）在线发表题为Aging-dependent microglial heterogeneity worsens outcomes in models of traumatic brain injury的研究论文。$ a3 M2 j, p; ^2 O: b- k
该研究发现衰老通过ELF1介导的代谢重编程与表观重塑，推动小胶质细胞向促炎的NLRP3+ 亚群偏移，这是老年TBI预后不良的核心机制。靶向 ELF1（如使用Imeglimin）可有效逆转这一病理过程，为改善老年TBI患者的预后提供了全新的治疗策略。
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4 ^* ]1 S8 \9 r5 l创伤性脑损伤(TBI)是全球死亡和长期残疾的主要原因，但缺乏有效的药物治疗。从流行病学来看，60岁以上的病人住院的频率最高，死亡率是年轻人口的两倍多。此外，老年幸存者的生活质量经常受到严重损害。衰老对免疫反应有深远的影响，但是这些与年龄相关的变化如何恶化TBI的预后仍不清楚。
8 S' {# r. H1 T& t5 W5 N/ p小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的常驻免疫细胞，在维持CNS体内平衡和介导损伤反应中起着关键作用。在衰老和神经退行性疾病中，小胶质细胞失去其平衡的功能特征，表现出损伤，如促炎细胞因子产生增加，活性氧(ROS)释放增加，以及以溶酶体沉积为标志的吞噬作用受损。' ]5 o# k. i8 L& m: [4 W6 Y6 o
虽然这些研究强调了小胶质细胞的可塑性，但在TBI后对衰老如何重塑小胶质细胞亚群的组成和功能特性的理解仍然存在关键差距。具体来说，尚不清楚年龄驱动的小胶质细胞亚群的变化是否导致老年TBI患者中观察到的更差结果，如果是，这些影响背后的分子和细胞线索是什么。
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机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）/ \+ O9 A; a' K/ h. I0 t$ `
在这里，研究人员证明了老年TBI大脑主要含有促炎NLRP3+小胶质细胞，与年轻TBI大脑中普遍存在的具有神经保护作用的溶菌酶+ 小胶质细胞形成鲜明对比。这种年龄依赖性小胶质细胞二分法与老年TBI小鼠死亡率升高和恢复受损相关。研究确定ELF1是驱动NLRP3+小胶质细胞形成的关键转录因子。重要的是，ELF1的消融逆转了年龄相关的小胶质细胞功能障碍并改善了TBI结果。
7 o2 l% d/ h3 l  a- [- S最后，Imeglimin，一种临床批准的抗高血糖药，能够穿过血脑屏障，抑制ELF1并逆转小胶质细胞表型，降低急性死亡率，改善老年TBI小鼠的功能恢复。该工作阐明了年龄依赖性TBI结果的机制基础，揭示了小胶质细胞老化中代谢神经重连和表观遗传调控之间的相互作用，并确定ELF1为改善TBI结果的有前途的治疗靶点。
& F% W8 ^, V+ C/ K) X  v: R# C# r参考消息：https://www.jci.org/articles/view/196112
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