Cell子刊：武汉大学江万里团队发现脓毒症肺损伤新机制

yinfuhua

Cell子刊：武汉大学江万里团队发现脓毒症肺损伤新机制
  Y' N4 G& _4 A1.        急性肺损伤（ALI）( v- u( n. {/ e
2.        脓毒症（Sepsis）; W5 L: h6 R+ a/ h+ n4 J+ W
3.        脂多糖（LPS）9 V4 i  f* |/ j+ j  D  D6 k
来源：iNature 2026-04-09 15:101 Y1 R1 j- `4 b9 c; D3 L0 X
本研究揭示了一种此前未被报道的机制，即LPS通过该通路触发ALI中的上皮细胞死亡，并提示靶向抑制RUNX2转录激活可能增强上皮细胞对脓毒症所致损伤的抵抗能力。9 u: M  N2 O+ |7 W
脓毒症（Sepsis）是一类危及生命的疾病，具有高发病率与高病死率，而急性肺损伤（ALI）是其最常见且严重的并发症之一。然而，ALI 发生的确切分子机制仍不明确。
8 o! G2 q/ C1 I4 X, f9 O1 l2026年3月26日，武汉大学江万里唯一通讯在Cell Reports 在线发表题为RUNX2 and USP16 stabilize MFRN2 to maintain pulmonary epithelial barrier integrity in sepsis-induced acute lung injury的研究论文。本研究发现，RUNX2是脓毒症诱导ALI中上皮细胞损伤的关键介导因子，且该作用不依赖于巨噬细胞活化。
( F8 b$ v* ^3 M/ U" j/ R机制上，脂多糖（LPS）刺激增强RUNX2与USP16启动子的结合，从而转录激活USP16表达。该激活过程去除了线粒体铁转运蛋白2（MFRN2）第97位赖氨酸上K27位连接的泛素链，导致线粒体铁稳态失衡，并促进上皮细胞铁死亡。
# X: j# X) j) C, H$ ~2 V6 H3 C此外，芳香烃受体（AHR）可与RUNX2相互作用并抑制其活化，从而减轻上皮细胞凋亡。综上，本研究揭示了一种此前未被报道的机制，即LPS通过该通路触发ALI中的上皮细胞死亡，并提示靶向抑制RUNX2转录激活可能增强上皮细胞对脓毒症所致损伤的抵抗能力。: i8 L- c) V* D5 ~! ]8 E
8 T9 f- {5 T" [* c& I
脓毒症是由感染引发免疫失调所导致的全身炎症反应综合征。因其高发病率与高病死率，已成为全球性的重大公共卫生负担。在脓毒症进展过程中受累的器官中，肺组织尤为脆弱。重症监护室内多数脓毒症或感染性休克患者均出现显著的肺部病理改变。
; U! [2 F2 ?9 c8 f2 d1 \急性肺损伤（ALI）是由多种直接或间接损伤因素引发、以肺组织显著病理改变为特征的临床综合征，若未及时干预，可进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。目前，ALI的治疗手段仍极为有限，主要依赖正压通气等支持治疗，尚无有效的药物治疗方案。尽管多项研究已证实线粒体功能障碍与ALI密切相关，但在炎症应激状态下，肺上皮细胞维持线粒体稳态的具体机制仍有待深入阐明。
* h* z+ p- c9 L6 nRUNX家族的转录因子家族，均含有高度保守的Runt相关DNA结合结构域。4其中，RUNX2是一种定位于细胞核的转录因子，在肿瘤发生、迁移、侵袭及器官分化中发挥关键作用。RUNX2可通过与PI3K/AKT信号轴相互激活促进肿瘤进展，也可调控心肌细胞自噬，从而改善糖尿病患者的心肌病。
) D0 @! P7 }0 ?% p( G近期研究发现，特异性敲除RUNX2可显著减少病理性成纤维细胞生成、细胞外基质沉积及肺纤维化程度，提示靶向RUNX2有望成为纤维化肺部疾病的潜在治疗策略。因此，阐明RUNX2参与肺部病理进程的机制具有重要临床意义。; I, S+ }1 m, ]( B0 Q* r
然而，在炎症性肺损伤中，RUNX2是否直接调控肺上皮细胞线粒体稳态尚未见报道。线粒体铁转运蛋白2（MFRN2）是一种线粒体金属转运蛋白，也是非红细胞中调控线粒体铁水平的核心分子。线粒体铁代谢失衡可导致铁缺乏或铁超载，进而引发Fe-S簇稳态异常、线粒体功能障碍及氧化应激加剧，最终造成细胞损伤。' {' x3 ?' q9 d7 l& m
值得注意的是，动脉粥样硬化小鼠模型研究显示，敲低MFRN2可通过减少线粒体铁蓄积改善内皮功能障碍。因此，维持细胞内铁稳态对保障线粒体功能及细胞整体完整性至关重要。1 O9 M: M+ V& t; c, Q

1 P* n3 z4 w* K" B& k图形摘要（摘自Cell Reports）
% d% K4 Z( C" }! j+ D本研究发现，在小鼠Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2）中纯合敲除Runx2可显著延长ALI小鼠的生存期、恢复肺泡结构并减轻肺水肿。机制上，RUNX2可直接结合于Usp16启动子区域，促进其转录。USP16作为MFRN2的去泛素化酶，通过去除其第97位赖氨酸的泛素链调控蛋白稳定性。
3 T' [# S( E+ B  Q$ P7 {" h在原代肺上皮细胞中，敲除Runx2可有效恢复紧密连接蛋白表达，并逆转脂多糖（LPS）诱导的上皮屏障分子下调。但作为核定位转录因子，RUNX2无法直接感知胞外LPS信号。进一步研究显示，芳香烃受体（AHR）可转位入核，抑制RUNX2介导的Usp16转录，而该调控过程在LPS刺激下被破坏。
1 g) `4 X/ E  }" f. Y与野生型（WT）小鼠相比，Runx2敲除小鼠及Ahr过表达小鼠的肺屏障完整性均得到更显著的恢复。重要的是，药物抑制USP16或过表达AHR可发挥叠加保护作用，提示二者在肺损伤中维持上皮屏障功能存在协同机制。
/ B" P; R6 D7 `% b原文链接：10.1016/j.celrep.2026.117184
) b4 W% V3 U9 H) S% [' ~: K: F5 |6 E7 y8 \3 |+ V  h# [