Nat Communi：突破“治疗时间窗”！

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Nat Communi：突破“治疗时间窗”！华东师范大学陈丽红等团队发现激活REV-ERBα在肺动脉高压晚期仍有效，为基于昼夜节律的新疗法铺路4 {  @4 d+ R# U4 R, T1 D; E
1.        肺动脉高压（PAH）% U! Y# B3 n; I; r7 ~* \/ M
2.        肺动脉平滑肌细胞
$ W* k2 B* [9 T( X+ I3.        线粒体稳态5 `. o7 T1 N! H( j
来源：iNature 2026-04-09 13:38
$ P. o8 E7 A/ ^- S) A1 J  Z9 i. KREV ERBα通过抑制肺动脉平滑肌细胞中BNIP3介导的线粒体自噬、维持线粒体稳态，发挥抗肺动脉高压的保护作用。靶向REV ERBα/BNIP3信号轴有望成为基于昼夜节律调控的肺动脉高压治疗新策略。
6 ]8 Q, M  R; E+ k肺动脉高压（PAH）是一种危及生命的代谢性疾病。核受体 REV ERBα 与 REV ERBβ 是已知的昼夜节律及代谢稳态调控因子，但其在肺动脉高压中的作用尚不明确。8 J5 u  `/ K7 V- U' h, Z2 u
2026年4月2日，华东师范大学陈丽红、上海健康医学院杨光锐共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Targeting REV-ERBα/BNIP3 axis attenuates pulmonary arterial hypertension by repressing mitophagy in mice的研究论文。; R% B' ~% l  ]9 n- `' z
本研究采用Rev erbα⁺/⁻杂合小鼠、血管平滑肌细胞（VSMC）特异性Rev erbα⁻/⁻敲除小鼠及Rev erbβ⁻/⁻敲除小鼠，结合药物激活与腺相关病毒（AAV）介导的过表达策略，发现Rev erbα缺失会加重Su5416联合低氧（SuHx）诱导的肺动脉高压，而激活或过表达REV ERBα则可缓解病情。
# R- `) G. ]2 G( V与之相反，敲除Rev erbβ对肺动脉高压无明显影响。值得注意的是，在疾病晚期给予REV ERBα激动剂仍可显著改善已形成的肺动脉高压。机制上，REV ERBα可直接抑制Bnip3转录，进而抑制BNIP3介导的线粒体自噬，改善低氧环境下肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的线粒体功能。. }+ u' ]. L5 ?4 ^/ q0 s( D0 T
敲低Bnip3可模拟REV ERBα激活的效应，而过表达Bnip3则会抵消REV ERBα的抗增殖作用并加速肺动脉高压进展。# e, L" c6 R9 r; P/ r+ ?
综上，REV ERBα通过抑制肺动脉平滑肌细胞中BNIP3介导的线粒体自噬、维持线粒体稳态，从而发挥抗肺动脉高压的保护作用。靶向REV ERBα/BNIP3信号轴有望成为基于昼夜节律调控的肺动脉高压治疗新策略。% u6 ]1 `8 r* S5 R
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肺动脉高压（PAH）是一种进行性、危及生命的疾病，以肺血管重构为主要特征，主要累及肺小动脉。这种重构会升高肺血管阻力，最终导致右心室（RV）衰竭。目前的治疗策略主要围绕前列环素、内皮素和一氧化氮通路，通过促进血管舒张来缓解症状。尽管取得了这些进展，肺动脉高压仍然是致命性疾病，这凸显出迫切需要创新疗法，以抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、逆转肺血管重构并改善患者预后。
. C2 ]6 ^. S0 T8 lREV-ERB 家族属于核受体（NR）超家族成员。它们作为转录抑制因子，通过结合靶基因上的受体相关孤儿受体元件，导致染色质凝集并沉默基因转录。REV-ERBα虽以调控昼夜节律而闻名，但近年被证实是代谢与细胞存活的关键调控因子。
$ V2 ^( H* u2 J  L' R9 F9 M6 ?最新研究表明，REV-ERBα参与多种代谢性疾病与心血管疾病的发生发展。靶向线粒体稳态已成为减轻肺血管重构、延缓肺动脉高压进展的重要策略。REV-ERBs在维持主动脉平滑肌、骨骼肌及脂肪组织等组织的线粒体稳态方面已有广泛研究。然而，REV-ERBs在肺动脉高压进程中的作用，尤其是其在肺血管平滑肌细胞中的功能及其与线粒体稳态的关系，仍鲜有报道。9 U" Q0 u9 J, p. q% X$ e0 F
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图形摘要（摘自nature communications ）4 _4 |7 ]2 t2 }4 [/ c  g3 U3 K
本研究旨在探讨 REV-ERBs 在肺动脉高压发病机制中的作用，并阐明其如何调控肺血管平滑肌细胞的线粒体稳态。; h4 H- v- R. x5 b" r
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71189-2
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