陈可实/刘兴国等团队合作揭示MKK6通过磷酸化BCL2L13驱动线粒体自噬以抑制肺癌

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Cell子刊：陈可实/刘兴国等团队合作揭示MKK6通过磷酸化BCL2L13驱动线粒体自噬以抑制肺癌
- |* Z" \, d' ~5 B1.        肺腺癌
7 O; j$ M/ }7 z4 e+ ^3 Z2.        丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）
2 o4 A% z9 ~: f3.        线粒体质量控制
& ]! i4 E/ G2 w* p& X' e5 h) d( |来源：iNature 2026-04-09 11:10
( m* l2 _3 s! U1 H! l本研究不仅揭示了MKK6-BCL2L13在细胞器间位点的磷酸化修饰可通过调控线粒体质量影响肿瘤发生，也为肺腺癌治疗提供了潜在的治疗策略。& T0 v; r( J3 \; v; X2 `
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路广泛调控发育与肿瘤进程，但其下游次级激酶的亚细胞定位与功能仍不明确。
+ \: [5 [) T2 z2 U  }2026年3月24日，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈可实、刘兴国、广州医科大学梁文华、广州实验室董鸣共同通讯在Cell Reports 在线发表题为MAP2K6 directly phosphorylates BCL2L13 to mediate mitophagy for suppressing tumorigenicity的研究论文。本研究发现丝裂原活化蛋白激酶激酶6/3（MKK6/MKK3）具有抑癌作用，可显著激活线粒体自噬并抑制肺腺癌（LUAD）的肿瘤生长。4 s, F6 h0 n5 {
机制上，在MKK1–7中，仅有MKK6/MKK3定位于亚细胞器，并分布在线粒体与自噬体的互作位点。MKK6调控线粒体自噬与致瘤性的功能依赖其激酶活性，但并非通过经典的p38通路实现。MKK6可直接磷酸化BCL2L13的丝氨酸426位点，增强BCL2L13与LC3B的结合，进而促进线粒体自噬、抑制氧化磷酸化（OXPHOS）并抑制肿瘤生长。
( M0 P2 _/ r# \& z1 Q0 I( F本研究不仅揭示了MKK6-BCL2L13在细胞器间位点的磷酸化修饰可通过调控线粒体质量影响肿瘤发生，也为肺腺癌治疗提供了潜在的治疗策略。: O" Q% D0 C( X9 H' e: I
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根据美国癌症协会的统计数据，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的病理亚型。LUAD被认为是最具侵袭性和致命性的癌症类型之一，相对存活率为5年。目前针对LUAD分子生物学机制的研究主要集中在基因组演化、代谢重编程及激酶等方面；其中，激酶作为小分子药物靶点，是机制研究的重要方向。$ J; N. a. L$ b; B: [8 S* I
Xu等人对103例LUAD患者的蛋白质组、磷酸化蛋白质组和基因组数据进行整合多组学分析，鉴定出亚型特异性激酶及肿瘤相关磷酸化蛋白。此外，针对EGFR和ALK的酪氨酸激酶抑制剂已被批准用于LUAD的精准治疗。因此，阐明激酶在LUAD中的作用，有助于克服耐药并降低患者死亡率。, Y; A* k8 o1 l& m6 [
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的核心是由MKKKs、MAPK激酶（MKKs）和MAPKs组成的保守三级激酶级联反应。它们在细胞生长、凋亡、命运转换及肿瘤发生等生理病理过程中发挥关键作用。本团队前期研究发现，MKK6在体细胞重编程过程中可提高组蛋白乙酰化水平并松弛异染色质。
" L, }; e# A/ N! U) W3 J在肺癌和乳腺癌中，MKK7可通过激活JNK1/2，将致癌应激与基因毒性应激直接耦联至p53稳定性调控。在携带BRAF突变的转移性黑色素瘤中，MEK1/2抑制剂曲美替尼已获批用于临床治疗，但ERK5过度磷酸化可导致肿瘤对BRAF抑制剂维莫非尼产生耐药。" }6 y: x. k" v- Z5 h1 W7 T+ l, E
尽管如此，MKK家族蛋白的具体作用机制，尤其是其亚细胞器定位与功能之间的关系，仍不明确。有研究报道，磷酸化ERK1/2可更多定位于线粒体并促进线粒体自噬，进而参与帕金森病患者的神经退行性变。然而，MKK家族蛋白在肿瘤细胞中的亚细胞器定位及其相关功能尚未见报道。; z$ l0 v3 ]7 {9 R3 V. Q/ I3 T
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图形摘要（摘自Cell Reports ）
# V8 ^% P/ G; k. p3 Y' @1 H本研究系统分析了次级激酶MKK1–7的亚细胞器定位，发现仅有MKK6和MKK3呈现明显的亚细胞器定位。进一步研究表明，抑癌因子MKK616定位于线粒体与自噬体结构。MKK6在线粒体自噬及致瘤性中的功能依赖其激酶活性，但不依赖经典下游底物p38。
3 _+ A2 ?  {5 E& ?: \$ P" m, [' @2 L2 c研究鉴定出线粒体自噬的非泛素依赖性受体BCL2L13是MKK6的下游底物。MKK6对BCL2L13-S426的磷酸化可促进BCL2L13与LC3B的结合，提升线粒体自噬水平，抑制氧化磷酸化（OXPHOS），最终抑制LUAD发生。此外，研究在KrasLSL-G12D/+小鼠模型中进一步证实MKK6具有抑癌作用。
- R6 r) H5 {* T本研究揭示，MAPK通路次级激酶可定位于膜性细胞器并直接磷酸化线粒体自噬受体。这一发现不仅阐明了线粒体质量控制在肿瘤发生中的重要机制，也为LUAD提供了具有潜在价值的治疗与诊断靶点。5 ]2 h4 Y7 r4 G$ v  J: V
原文链接：10.1016/j.celrep.2026.117177
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