Adv Sci：中山大学许杰等团队揭示动脉生成新机制

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Adv Sci：中山大学许杰等团队揭示动脉生成新机制
& }4 K7 S! Z1 p1 Z1 z' v1.        外周动脉疾病（PAD）
1 c6 R4 e5 V* ]9 _/ A) G6 _2.        G蛋白偶联受体68（GPR68）
* o% B1 S  {2 V  |4 S3.        磷蛋白1（SPP1）
* f9 S8 w/ O' C' {; P: A" j& `  e来源：iNature 2026-04-14 15:18
6 m8 o) P8 Z* r- n- `5 v* b# f本研究证实，内皮细胞GPR68是调控动脉生成所必需的炎症重塑程序的关键介导因子。研究认为对GPR68进行药理学激活有望成为治疗外周动脉疾病的全新策略。9 r; R: T+ m( U, S
外周动脉疾病（PAD）以动脉管腔狭窄为特征，狭窄会导致肢体灌注减少，引发严重的发病后果。机体可通过剪切力诱导的侧支动脉生成（动脉生成）进行代偿。然而，在外周动脉疾病中，内皮细胞上感知机械力的主要受体仍未明确。
) Z0 A# A2 n/ E5 r1 n1 x2026年3月20日，中山大学许杰、向芙莉、王钟兴共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Endothelial GPR68 Is Essential for Arteriogenesis and Represents a Therapeutic Target in a Model of Peripheral Artery Disease的研究论文。
, V2 Z% j8 {  P+ r人类全表型组关联研究（PheWAS）显示，GPR68基因附近的变异与外周动脉疾病发病风险升高相关，该基因编码一种对剪切力敏感的G蛋白偶联受体（GPCR）。为探究GPR68在外周动脉疾病动脉生成过程中的作用，本研究构建了内皮细胞特异性可诱导型Gpr68敲除小鼠（Gpr68iECKO）及同窝对照小鼠，并建立后肢缺血（HLI）模型。# o" i+ R7 a& K' i
结果显示，Gpr68iECKO小鼠出现血流灌注恢复障碍、侧支动脉管径更小、远端肌肉损伤加重等表型。机制上，上述缺陷与血管周围CCR2+巨噬细胞募集减少相关，且伴随Spp1、Ccl2及Itgb3表达下调。体外实验中，利用GPR68激动剂化合物71对其进行药理学激活，可通过上调SPP1增强单核细胞对内皮细胞的黏附作用。在体实验中，化合物71可加快血流灌注恢复，并减轻缺血组织损伤。
/ s/ m: q6 Q" L2 ^$ T本研究证实，内皮细胞GPR68是调控动脉生成所必需的炎症重塑程序的关键介导因子。研究认为对GPR68进行药理学激活有望成为治疗外周动脉疾病的全新策略。- P* ~3 m8 p* u4 g! m4 q

; s, x* M0 @: w; C5 ?外围动脉疾病（PAD）源于肢动脉病理性狭窄，导致远端组织的血流受损。临床表现范围从间歇性跛行到严重肢体缺血，后者具有较高截肢风险。影响患者结局的关键因素之一是侧支血管生长能力，这可以减轻缺血并减少组织损失。增强这一自然过程——动脉生成——是一个有前景的治疗目标。
+ q* {6 {, d! U2 M8 y4 E' b; s动脉生成涉及将原有小动脉重塑为更大的动脉。与血管新生不同，该过程由物理信号与炎症信号共同启动。动脉阻塞后，血流重新导向会显著增加侧支血管内皮的流体剪切应力。这一机械刺激是关键触发，使内皮采用促炎且具有粘附性的表型，这对于招募单核细胞到血管壁至关重要。
2 O- V; U/ R, ?) b这一招募过程由特定分子调控因子的复杂相互作用共同协调。一条关键通路涉及内皮细胞对趋化因子（C−C基序）配体2（CCL2）的上调，CCL2作为强效的化学诱导剂，作用于表达其受体CCR2的循环单核细胞。
/ f# i3 h! ?1 r各种粘附相关分子的表达也被提高，以促进这些白细胞的捕获和牢固结合。在此背景下的关键参与者包括分泌磷蛋白1（SPP1），这是一种细胞因子，能结合整合素亚基β3（ITGB3），促进单核细胞和内皮细胞间的粘附。单核细胞的成功招募和血管周围积累是启动血管结构重塑的关键步骤。
( h/ \# u$ a9 {- [3 j7 p% C然而，尽管在小鼠后肢缺血（HLI）模型中已鉴定出多种剪切应力调控蛋白，但负责PAD侧支血管生长的特定内皮机械传感器仍然存在，该传感器将物理剪切应力信号转换为信号传导路径中的第一个事件，如离子通量或电流定义不清。! \8 H! C" ]* h% x3 m+ [" j: ]
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全身给予GPR68激动剂可在体内加快血流灌注恢复并减轻组织损伤（摘自Advanced Science ）& d1 g* ]9 f1 ~) _7 K5 c6 B" F1 L
G蛋白偶联受体68（GPR68）已被鉴定为能够感知多重刺激的受体。研究已证明，GPR68可被剪切应力、膜拉伸和基底刚度激活，通常需要允许的pH范围才能发挥作用。虽然GPR68在脑缺血中被很好地描述为质子传感器，而组织酸中毒是停滞梗死的典型特征，但它在外周血管中的作用似乎由机械线索驱动。在后肢，血液通过侧支回路的转移使内皮承受显著增加的流体剪切应力，表明GPR68可能在血管重塑过程中作为机动传感器起到情境依赖的作用。
  [4 z! @3 M  n+ t9 ~' s9 H以往的研究表明，Gpr68的遗传性缺失会损害小鼠肠系膜动脉的急性血流介导扩张和慢性血流诱导的外向重塑，从而促成适应性血管反应。这一功能与其在肠系膜小直径抵抗动脉内皮细胞中的高表达一致。尽管有这些关键发现，其在PAD闭塞后侧支动脉生长中的具体功能尚未被研究。在这里，研究检验内皮GPR68是推动PAD小鼠动脉生成的重要传感器的假说。7 F4 `$ c; z7 b/ A! y/ x' ^& K" ~
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.2025202441 ^. g$ @. ~( a2 ?3 r; V9 S3 h

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