《Science》发现关键“二次启动”阶段，为优化疫苗与免疫疗法提供新靶点

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重塑T细胞激活认知：《Science》发现关键“二次启动”阶段，为优化疫苗与免疫疗法提供新靶点
2 q5 `) R" t& A  ?1.        克隆性增殖; u& ?5 v9 `& u1 d( s
2.        树突状细胞（DCs）! x) `+ t1 T) x1 Q7 T1 ~+ `
3.        CD8 T 细胞
9 t0 ]# v7 I) i2 Q8 z- |7 V来源：iNature 2026-04-15 17:16
: K# ?* q3 B. k" X# a# C# X3 Q该研究结果强调了 T 细胞激活过程中细胞间相互作用的一个以前未被重视的阶段，并且对疫苗接种和细胞免疫疗法具有直接的启示意义。: `7 f( z# |1 W$ Q4 W. B
T 细胞的激活过程具有这样一个初始激活阶段，即与树突状细胞（DCs）进行稳定的相互作用。而一旦活化的 T 细胞脱离了 DC 并重新开始迁移，它们如何接收分化所需的旁分泌信号一直是个未知之谜。# L; n7 [( V" h# x1 f+ T
2025年4月11日，马克斯·普朗克研究所WolfgangKastenmüller团队在Science 在线发表题为A distinct priming phase regulates CD8 T cell immunity by orchestrating paracrine IL-2 signals的研究论文，该研究发现了一个独特的激活阶段，该阶段有利于表达对抗原具有高亲和力受体的 CD8 T 细胞。
: E- w% q# ]+ q2 x; bCD8 T 细胞的 CXCR3 表达对于它们在淋巴结特定的亚滤泡微环境中的数小时重新与 DC 结合是必需的。CD4 T 细胞在 CD8 T 细胞和 DC 交互的部位短暂停留，并在移动到另一个 DC 之前提供白细胞介素-2（IL-2）。6 f4 L! B! C& ]9 z, d5 O
总之，该研究结果强调了 T 细胞激活过程中细胞间相互作用的一个以前未被重视的阶段，并且对疫苗接种和细胞免疫疗法具有直接的启示意义。
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通过克隆性增殖而增加抗原特异性 T 细胞的数量是适应性免疫的基础。这一过程的启动，即所谓的 T 细胞“激活”，取决于 T 细胞与抗原呈递的树突状细胞（DC）之间的相互作用，并涉及 TCR 激活、共刺激以及炎症性细胞因子。
9 O; W7 G+ }2 e) I, {这些信号的传递通过在次级淋巴器官中进行的密集细胞相互作用完成，这种相互作用持续约 24 小时。随后，这些 T 细胞脱离并重新开始其活跃的迁移，迅速增殖并分化为效应 T 细胞和记忆 T 细胞。
4 S' r' @/ r- s该研究利用活体显微镜技术深入观察了淋巴结的亚滤泡区域，并发现了一个第二轮的激活阶段，在此期间一部分 CD8 T 细胞与抗原呈递细胞重新结合，并在持续数小时的二次长期互动中再次激活。二次重新结合依赖于表达趋化因子受体 CXCR3 的 CD8 T 细胞。
5 F: f8 T1 g9 [  K$ X4 `# Y在二次激活阶段，CD8 T 细胞接收到 IL-2 信号，表现为 STAT5 的磷酸化增加。尽管在此期间 CD8 T 细胞与树突状细胞形成了稳定的相互作用，但 CD4 辅助性 T 细胞表现出不同的迁移行为，并仅与树突状细胞互动几分钟后就转移到下一个树突状细胞上。. }5 M4 L& C# M: Y
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CD8 T 细胞的两个激活阶段（图源自Science ）) ]6 B  y2 }2 Y0 S9 `
该研究构建了一个专门清除 CD4 辅助性 T 细胞（而不影响调节性 T 细胞）的小鼠模型，并发现 CD4 辅助性 T 细胞在产生 IL-2 方面起着至关重要的作用，从而促进 CD8 T 细胞的克隆扩增和效应分化。这一过程由调节性 T 细胞调控，尤其是在二次激活阶段。9 v$ E: l* R$ l8 N8 O
调节性 T 细胞的迁移模式与 CD8 T 细胞和 CD4 辅助性 T 细胞不同，因为它们会动态地穿过细胞群，而不会停止迁移。那些以低亲和力识别抗原的 CD8 T 细胞在 T 细胞初始激活阶段后会变得活跃并增殖；然而，与以高亲和力识别抗原的 T 细胞不同，它们未能进入第二个激活阶段，这与反应高峰期时的数量相对较少相一致。
( Z, ~5 G! d- k总之，该研究提出，初始的 T 细胞激活阶段类似于一个“教育”阶段，会迅速招募并激活具有广泛 T 细胞谱系的 CD4 和 CD8 T 细胞。第二个激活阶段则通过协调这些高亲和力 CD8 T 细胞克隆所接收的旁分泌信号，来促进其增殖和分化。& R6 Z& y; T% [0 \- p! f9 t
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1405
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