刘秀/周家国/郑少忆/彭勤宝团队揭示驱动腹主动脉瘤进展的新型代谢机制

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Nat Communi：刘秀/周家国/郑少忆/彭勤宝团队揭示驱动腹主动脉瘤进展的新型代谢机制: W( c* O. H! d' S
1.        细胞焦亡
7 d1 K" ?0 _- s7 n! S5 l( f* x5 o3 ~2.        腹主动脉瘤AAA
; Q! P( s4 }9 u  Q3.        PDK4/NLRP3轴
. v# L7 l, j. S% C, B4 f9 `. U来源：iNature 2026-04-15 15:49
5 N9 a% ]. i* B4 T  y( {* ^该研究聚焦腹主动脉瘤发生发展过程中的代谢异常与炎症损伤机制，首次系统揭示了关键代谢调控分子PDK4在血管平滑肌细胞中的致病作用，并提出靶向PDK4/NLRP3轴可能成为AAA防治的新策略。& C: H+ A6 Y/ h' T
腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一种以腹主动脉局部进行性扩张为特征的高危血管疾病，临床上常缺乏早期症状，一旦破裂可引发灾难性内出血，严重威胁患者生命。尽管目前腔内修复术和开放手术等治疗方式不断进步，但AAA在早期识别、分子分型和靶向药物干预方面仍存在明显不足，相关发病机制也尚未完全阐明。
6 |/ o& E! I3 _7 D, e) |丙酮酸脱氢酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）是细胞能量代谢调控中的关键分子，主要通过磷酸化并抑制丙酮酸脱氢酶复合体活性，阻断丙酮酸进入三羧酸循环，从而推动细胞代谢由线粒体氧化代谢向糖酵解偏移。
* \/ m' S* f1 l. ~既往研究表明，PDK4异常表达与心力衰竭、动脉粥样硬化等多种心血管疾病密切相关，但其在腹主动脉瘤中的具体作用及分子机制仍不清楚。
2 b  ~$ e6 b4 ^$ k! D  @2026年4月11日，南方医科大学南方医院刘秀/郑少忆/彭勤宝与中山大学周家国团队合作在Nature Communications（IF=15.7）发表题为PDK4 drives abdominal aortic aneurysm by promoting smooth muscle cell metabolic reprogramming and NLRP3-mediated pyroptosis的研究成果。; e4 L* h) c3 p8 t$ i9 r1 c
该研究聚焦腹主动脉瘤发生发展过程中的代谢异常与炎症损伤机制，首次系统揭示了关键代谢调控分子PDK4在血管平滑肌细胞中的致病作用，并提出靶向PDK4/NLRP3轴可能成为AAA防治的新策略。' {( g6 r6 c8 {3 w4 b

4 B- R1 {5 ]. K- ~7 t  E' ?研究团队首先对公开单细胞转录组数据及人、小鼠AAA组织进行系统分析，发现 PDK4 在AAA组织中显著上调，且在血管平滑肌细胞中表达最为突出。进一步分析显示，PDK4在成纤维样血管平滑肌细胞亚群中尤为富集，提示其可能参与血管壁重塑和病理表型转化。与此同时，临床AAA组织中也观察到PDK4升高，进一步支持其与平滑肌细胞病理重塑密切相关。$ c& D# d8 i% D" @! _9 }$ w3 g
在功能研究中，团队构建了血管平滑肌细胞特异性Pdk4敲除小鼠和平滑肌细胞特异性Pdk4过表达模型。结果表明，敲除Pdk4可显著降低AAA发生率和死亡率，减轻主动脉最大直径扩张及弹力纤维降解；相反，在平滑肌细胞中过表达Pdk4则显著加重AAA病变，提高死亡率和动脉瘤发生率。这些结果表明，PDK4是推动AAA进展的重要致病因子。* K; F8 U# N6 X3 J% D
进一步机制研究发现，PDK4通过抑制丙酮酸脱氢酶复合体活性，推动血管平滑肌细胞代谢由线粒体氧化磷酸化向糖酵解偏移，导致乳酸积累、线粒体膜电位下降及呼吸功能受损。同时，PDK4促进平滑肌细胞由收缩表型向病理表型转化，表现为ACTA2、CNN1、SM22α等收缩标志物下调，而KLF4、KLF5等相关分子上升，提示其不仅参与能量代谢异常，也驱动血管平滑肌细胞功能重塑。8 B0 G9 e2 q0 A4 o
研究进一步揭示了 PDK4—线粒体ROS—TXNIP/NLRP3—细胞焦亡的关键通路。PDK4介导的线粒体功能障碍可引起ROS积累，促进TXNIP与TRX解离并增强其与NLRP3的相互作用，进而激活NLRP3炎症小体，诱导Caspase-1活化、GSDMD切割及IL-1β、IL-18释放，最终触发血管平滑肌细胞焦亡并加速AAA进展。单细胞分析同样显示，成纤维样血管平滑肌细胞亚群具有更高的焦亡通路活性。
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  D/ _5 S, g) ~, @3 Y在转化应用层面，研究团队评估了靶向PDK4及其下游NLRP3炎症小体的干预潜力。结果发现，PDK抑制剂二氯乙酸能显著抑制AAA小鼠模型进展，降低死亡率、AAA发生率和主动脉最大直径，并减轻弹力纤维破坏；同时，NLRP3特异性抑制剂MCC950 也可明显逆转PDK4过表达所加重的AAA病变，降低炎症及细胞焦亡相关蛋白水平。这些结果表明，靶向PDK4及其下游NLRP3炎症小体具有明确的潜在治疗价值。) c5 l6 y  @9 Y8 w. B
本研究证实，PDK4在腹主动脉瘤中显著升高，通过驱动血管平滑肌细胞代谢重编程、线粒体损伤及NLRP3介导的细胞焦亡，促进腹主动脉瘤发生发展，并提示靶向PDK4/NLRP3轴具有潜在治疗价值。* y& N4 L5 D. z# X& n9 i( [7 ?' V# j: M
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71610-w$ S* U, V4 Z0 ]$ B
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