谢金兵/朱旖旎通过新型纳米颗粒共递送mRNA与抗体，重塑胶质母细胞瘤免疫微环境

yinfuhua

Nat Communi：一石二鸟的精准递送！东南大学谢金兵/朱旖旎通过新型纳米颗粒共递送mRNA与抗体，重塑胶质母细胞瘤免疫微环境9 t7 q$ g% i* T3 _0 v6 R
1.        胶质母细胞瘤（GBM）! k* X8 z& O7 k8 r4 W" L/ Z, l7 C% U/ H
2.        多功能脂质纳米粒（LNP）平台
# G7 I, h% P% h3.        巨噬细胞衔接器1 X7 b6 ^% D- n( T5 q3 W! ], w
来源：iNature 2026-04-17 14:16
1 `1 Q9 U( J1 i3 ~本研究构建了PL@mBiME这一多功能脂质纳米粒（LNP）平台，可实现脑肿瘤靶向递送，并在体内持续表达编码双特异性巨噬细胞衔接器（BiME）的 mRNA。
% i; o% q, _6 u4 F$ m, f双特异性免疫细胞衔接器在胶质母细胞瘤（GBM）等实体瘤中疗效有限，主要原因是全身毒性、T 细胞浸润不足以及药物穿透受限。. ]1 {9 t  `8 s. J8 W
2026年4月11日，东南大学谢金兵、朱旖旎共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Co-delivering macrophage engager mRNA and PD-L1 antibody via tumor-responsive nanoparticles for glioblastoma immunotherapy的研究论文。6 C; i7 Q# _0 V
本研究构建了PL@mBiME这一多功能脂质纳米粒（LNP）平台，可实现脑肿瘤靶向递送，并在体内持续表达编码双特异性巨噬细胞衔接器（BiME）的 mRNA。
- k+ b: j  L8 E9 O' ?该 BiME 可同时靶向胶质瘤细胞上的ErbB2与 M2 型巨噬细胞上的CD206，将巨噬细胞重编程为促炎 M1 表型，同时促进巨噬细胞与肿瘤细胞的桥接，增强肿瘤细胞吞噬与抗原呈递。! v$ d% x6 d1 y9 d' l3 \8 b
PL@mBiME整合了pH 响应型电荷反转以提升肿瘤富集与溶酶体逃逸能力，并通过谷胱甘肽触发释放表面偶联的PD-L1 抗体，进一步放大抗肿瘤免疫效应。在多种胶质母细胞瘤模型中，这种先天免疫与适应性免疫协同激活的策略可诱导肿瘤消退、延长生存期并形成持久的免疫记忆，且无明显毒性。! [5 t  C4 e" R; A

; W* J# L) x* S! ~5 M+ t4 Q+ q胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，尽管手术、化疗与放疗技术不断进步，GBM仍是临床上面临的巨大挑战，患者预后极差、长期生存率极低。免疫治疗已彻底改变多种癌症的治疗格局，但其在GBM中的疗效仍十分有限。
! }5 z; a! Q4 ~3 y5 b$ l8 R主要障碍包括：血脑屏障（BBB）会限制抗体、核酸等生物制剂的递送；以及高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是核心调控细胞，占肿瘤内细胞总数的30%–50%。TAM与肿瘤细胞的直接相互作用会促进肿瘤生长与免疫逃逸，这凸显出亟需研发既能穿透血脑屏障、又能重编程免疫抑制微环境的治疗策略。9 ?9 z" y- r0 P# R5 `
双特异性细胞衔接器（BiCE）是近年来极具前景的一类免疫疗法，其设计目的是将T细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫效应细胞重定向至肿瘤细胞。靶向先天免疫细胞的第二代衔接器提供了另一种策略，有望在安全性与有效性上实现突破。在GBM中，TAM含量高且具有可塑性，是理想的重定向靶点。
- L3 R# o2 y) e! RRP-182肽可结合CD206，并通过促进溶酶体活化与凋亡通路，将M2样巨噬细胞重编程为促炎M1表型。此外，ErbB2（HER2）作为在GBM中频繁过表达的受体酪氨酸激酶，已成为靶向治疗的可靠肿瘤抗原。综上，这些发现为构建靶向CD206与ErbB2的双特异性巨噬细胞衔接器（BiME）提供了理论依据，可桥接TAM与胶质瘤细胞，促进巨噬细胞介导的肿瘤清除。
# p8 H- V8 n6 f! k/ k0 C3 v然而，包括BiME在内的BiCE临床转化仍面临显著局限。相比之下，利用信使RNA（mRNA）在体内表达BiCE具有多重优势：mRNA可灵活、规模化生产，不整合入基因组，并可使宿主细胞原位局部合成复杂且难以制备的蛋白。对于GBM，将mRNA直接递送至肿瘤区域可克服递送难题，实现对免疫微环境的精准调控。但由于血脑屏障的存在以及缺乏靶向、响应型递送系统，mRNA向脑部的有效递送仍极具挑战。! a5 ]6 o  O" O/ }% v: R
脂质纳米颗粒（LNP）作为主流的非病毒mRNA载体，已在全身应用中取得成功，但其用于GBM治疗仍存在障碍，尤其是血脑屏障穿透、肿瘤特异性与胞内递送效率。为解决这些问题，研究者开发了整合靶向配体与响应元件的多功能LNP。* p% I( b' X7 x0 J
此外，pH响应型电荷反转脂质可在酸性TME中增强摄取，并在pH<6.8时通过质子化破坏膜结构促进内体逃逸。同时，谷胱甘肽（GSH）响应系统可在还原性肿瘤微环境中实现药物的肿瘤选择性释放，这对常伴随高GSH水平的化疗耐药GBM尤为重要。
  r- @" V1 h& s2 E9 ?
' i8 Y/ R6 s/ Y5 ]PL@mBiME介导TAM重编程及肿瘤吞噬，协同增强GBM固有免疫与适应性免疫（摘自nature communications ）) M1 {7 P4 s# F6 i/ E7 `0 i* a+ O
在本研究中构建了一种包载双特异性巨噬细胞衔接器mRNA（mBiME）、并表面修饰抗PD-L1抗体（aPD-L1）的酸响应电荷反转脂质纳米颗粒（PL@mBiME）。该BiME由靶向ErbB2的单链可变区片段（scFv）与靶向CD206的TAM重编程肽RP-182组成。该LNP可响应肿瘤微环境，通过电荷反转增强肿瘤摄取，并实现GSH触发的aPD-L1释放，从而在肿瘤部位共递送mBiMEmRNA与免疫检查点抑制剂。1 k( M) }- |4 }/ p3 L- _4 Y
BiME表达后可增强胶质瘤细胞与TAM的相互作用，将巨噬细胞重编程为抗肿瘤M1表型，并促进抗原呈递与吞噬作用。联合PD-L1阻断，该策略可重塑GBM免疫微环境并激发强效抗肿瘤免疫。研究结果表明，该策略显著提升了mRNA递送效率与治疗效果，为基于mRNA的GBM免疫治疗提供了极具前景的新方向。/ Y+ n% o4 ]& m3 i
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71646-y4 F( m# K" a$ m. J

  K! K- e4 |7 G* ^. j; s5 F