《Science》研究揭示帕金森病新风险基因如何破坏溶酶体稳态

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细胞“垃圾处理厂”发生泄漏？《Science》研究揭示帕金森病新风险基因如何破坏溶酶体稳态
- M5 h( a8 ]" V- I来源：iNature 2026-04-25 09:45
# ?0 r3 @) n; G7 F+ {1 w2 @/ n该研究通过使用群体规模的全基因组 CRISPR 干扰筛选技术，发现铜代谢的 MURR1 结构域包含蛋白 3（COMMD3）是一种 GCase 和溶酶体活性的调节因子。) i1 K1 P# t( p; r9 x
GBA1 基因的变异导致溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性降低，这是帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）的常见风险因素。GBA1 基因变异的不完全显性表明，还有其他基因参与了帕金森病和路易体痴呆的发病过程。
9 |. v5 ]+ }  k( x+ }9 ~% n7 T2025年4月10日，美国西北大学DimitriKrainc团队在Science 在线发表题为“Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson’s disease risk”的研究论文，该研究通过使用群体规模的全基因组 CRISPR 干扰筛选技术，发现铜代谢的 MURR1 结构域包含蛋白 3（COMMD3）是一种 GCase 和溶酶体活性的调节因子。3 c& x/ Y3 k4 _  E- L) ]
COMMD3 的缺失会通过细胞外囊泡增加溶酶体蛋白的释放，导致其无法正常运送到内溶酶体，从而引发溶酶体功能障碍。Commander基因家族的罕见变异与帕金森病风险增加有关。因此，COMMD 基因及其相关复合物调节溶酶体的稳态，可能在帕金森病及其他与溶酶体功能障碍相关的神经退行性疾病中起调节作用。$ H+ s: U) t& E/ V6 e
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GBA1 基因的杂合致病性变异是帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）发病的常见风险因素。携带双等位基因 GBA1 致病性变异的个体会患上常染色体隐性溶酶体贮积症——戈谢（Gaucher ）病，并且还存在患帕金森病的风险。
4 V* @- n6 p5 U# JGBA1 蛋白编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase），该酶可水解葡萄糖脑苷脂。致病性 GBA1 变异会导致溶酶体中 GCase 活性降低，从而导致包括葡萄糖脑苷脂和葡萄糖鞘氨醇在内的脂质底物的积累。此外，在没有 GBA1 致病性变异的情况下，溶酶体 GCase 活性降低的情况也有报道，同时伴有线粒体功能障碍和α-synuclein水平升高。导致酶活性 GCase 减少程度更严重的致病性变异与更高的帕金森病风险和更早的发病年龄相关。由于 GBA1 致病性变异在帕金森病和路易体痴呆中的表型表达不完全，因此很可能存在其他遗传因素在 GBA1 变异携带者中影响疾病风险。* [& m; s. ?$ T' \- _8 E9 n% G

8 k# G* e  L, T7 t- ?# N3 Y( ~. M' g6 p通过全基因组 CRISPRi 测试筛选出影响溶酶体 GCase 活性的候选调节因子（图源自Science ）  c5 l& d+ _  G# D' w5 y" O7 q
一项全基因组关联研究（GWAS）表明，SNCA 和 CTSB 位点附近的变异与 GBA1 基因在 GBA1-PD 患者中的显性表现相关。溶酶体膜蛋白 TMEM175 的缺失会降低细胞模型中的 GCase 活性，而 TMEM175 的 p.Met393Thr 变异与来自帕金森病患者的人类样本中 GCase 活性的降低有关。较小规模的分析报告称，在患有 GBA1-PD 和帕金森病的患者中，溶酶体贮积症相关基因中的罕见、可能有害的变异总体负担有所增加。( n9 Y$ E+ S  b* W
为了更好地了解特定基因和细胞途径如何影响 GCase 活性和溶酶体稳态，研究人员进行了全基因组混合 CRISPR 干扰（CRISPRi）筛选，以确定 GCase 活性和溶酶体功能的遗传调节因子。指挥者复合物（Commander complex）的一个组成部分——COMMD3，对于溶酶体中的 GCase 活性至关重要，其变异与帕金森病风险的增加有关，这表明对这一复合物的调节可能在决定 GBA1 介导的帕金森病风险方面发挥着作用。
7 L2 F) U1 S  h参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq6650
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