赵春华团队发现大脑衰老新机制：铁离子渗漏如何“锈蚀”神经元，加速认知衰退

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上海大学王娇/赵春华团队发现大脑衰老新机制：铁离子渗漏如何“锈蚀”神经元，加速认知衰退( s" k% ?1 }  h+ {8 n) S* K
来源：iNature 2026-05-05 11:43
+ e; r' c. ~! @3 M2 F2 G' V9 H1 {- k0 ~该研究揭示了大脑衰老过程中一个此前未被重视的驱动轴：海马区的血脑屏障（BBB）完整性早期破坏，导致铁离子（Fe²⁺）异常渗入并积累，最终通过诱发神经元“铁死亡”而加速认知衰退。) d: F, X8 Z7 u2 \
随着全球人口老龄化加剧，理解大脑衰老的机制成为科学界的核心挑战之一。2026年4月20日，上海大学王娇、赵春华研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Targeting ATP11B-YAP axis repairs mitochondrial function and inhibits neuronal ferroptosis to attenuate age-related cognitive decline”的研究论文，该研究揭示了大脑衰老过程中一个此前未被重视的驱动轴：海马区的血脑屏障（BBB）完整性早期破坏，导致铁离子（Fe²⁺）异常渗入并积累，最终通过诱发神经元“铁死亡”而加速认知衰退。该研究不仅描绘了从血管到细胞的完整病理链条，更鉴定出调控此过程的关键分子ATP11B，为干预神经退行性疾病提供了全新靶点。
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核心发现：铁离子渗漏是衰老的“导火索”
: ~. v7 R2 p9 I2 u研究团队首先确认，在衰老大脑中，海马区的血脑屏障最早出现功能损伤。这道保护性防线的破损，使得外周循环中的铁离子得以异常进入脑内。更重要的是，他们通过空间转录组学与单细胞测序技术，绘制了铁离子在脑内的“行军图”，发现其并非均匀扩散，而是特异地被运输并累积于海马区的神经元中。海马是学习与记忆的关键脑区，此处的铁超载为神经元功能障碍埋下了伏笔。
1 f+ |" N7 A4 O" P6 I关键机制：ATP11B缺失如何引发“连锁灾难”？' g3 r% P8 v" m0 d! A- @
研究锁定了一个名为ATP11B的磷脂翻转酶作为核心调控分子。在衰老过程中，ATP11B的功能缺失会触发一系列连锁反应：1 u+ T9 N. |% o& ?8 f  ^7 {5 r
铁转运失控：ATP11B缺陷促进了铁离子从脑室管膜细胞向海马神经元的高效运输，加剧了神经元内的铁超载。
, m7 w0 N, U! h1 X$ T7 O& T3 @线粒体“窒息”：过量的铁破坏线粒体呼吸功能，导致其动力学失衡、活性氧（ROS）爆发。这如同切断了神经元的“能量供应链”。9 |# r3 \* S1 T
表观遗传“失控”：线粒体功能障碍产生的代谢物（如乳酸）会促进组蛋白乳酰化修饰，进而与Hippo信号通路的TEAD-YAP转录复合物协同，打开促衰老与促铁死亡基因（如Acsl4、Trp53）的染色质可及性，从表观遗传层面“锁定”了衰老程序。
; U% H/ e4 D; a4 j铁死亡“终章”：在上述因素的共同作用下，神经元细胞膜发生不可逆的脂质过氧化，最终走向一种铁依赖性的程序性细胞死亡——铁死亡。这是导致神经元丢失和认知衰退的直接执行环节。7 G- j6 a1 a9 F: J0 ?( I1 L/ g

  \0 U; t3 B7 x文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
5 b  P! p% E. ~  w2 I  Z治疗前景：干预新靶点与“逆转”潜能
  s8 t9 r" [& s! m( k这项研究的突破性意义在于，它不仅阐明了机制，更提出了干预策略。在动物模型中，研究人员通过恢复或过表达ATP11B的功能，成功阻断了上述恶性循环：
  A* N- }3 |9 L. o- @功能改善：小鼠的记忆能力得到显著恢复。$ u$ V- ^8 t# g1 b0 J; w7 m
结构逆转：神经元内紊乱的线粒体等超微结构得以修复，铁死亡被有效抑制。& K/ T  t2 t# @  @. s6 [
这证明，针对ATP11B-铁稳态-线粒体功能轴进行干预，有望成为延缓甚至部分逆转大脑衰老及相关疾病（如阿尔茨海默病）的新策略。
( f5 Y# O5 v, s, f总结
) v( Z( i9 i) ]1 ?$ Y) w2 D) D. k该研究系统性地揭示了大脑衰老中一条从血脑屏障渗漏开始，经由铁转运异常、线粒体功能崩溃，最终导致神经元铁死亡的完整信号通路，并将ATP11B鉴定为该通路的核心“刹车”分子。这项工作从全新的“铁代谢-细胞死亡”视角深化了对神经退行性病变机制的理解，并为开发以维持神经元铁稳态和线粒体健康为目标的“治本”型抗衰老疗法，奠定了坚实的理论与实验基础。) C1 a/ ~  a4 N' n
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02652-1
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