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小分子促进或增强体细胞重编程为诱导多功能干细胞的研究进展9 H' \$ d1 A5 Z8 `" m$ u% D/ Q
9 J; `) n- l- C5 d摘要：通过病毒将特定的转录因子导入成体细胞，可以使成体细胞重编程为诱导多潜能干细胞（Induced
+ D) [4 d, S: l8 f" GPluripotent Stem Cells ,iPSC）。为了最终实现临床应用的目标，目前我们必需克服如重编程效率低
( G, I" K+ ]8 i _1 k2 G0 H/ R及病毒基因整合带来的基因组改变等问题。本文综述了使用遗传因子、化学抑制剂和信号分子在替换重编3 E/ Q! q2 v3 @' K* K R: S
程核心因子或提高重编程效率方面的研究新进展，当前诱导多潜能干细胞（iPS）的研究提供了联合使用遗% Q" S) V3 }& e: V
传因子和化学物质的范例，该范例可以更广泛的用来改变细胞的潜能状态。: |. A; N6 f1 U. f: o6 G
哺乳动物发育涉及到一个逐步限制发育潜能的过程，全能性的受精卵经过多潜能性内细胞团并最终产
4 H# k |$ s2 K+ p* i; f3 }1 d+ X生一系列不同类型的分化细胞，这些分化的细胞不具备有逆向转变成比本身分化低的特定状态能力。胚胎
( l' R8 z6 y- z) H4 k, \% d干细胞来源于囊胚期的内细胞团，在体内具有增殖能力，而且这种细胞保持着能够产生各种细胞类型胚体
4 S2 a2 f0 i9 ^7 i0 W+ C# P的多潜能性（Rossant, 2008）。胚胎干细胞的这些特征既能使其成为研究早期发育的有力工具，也能使其' z' Y& M- `. j }5 w! i& e' B
作为在再生医学上潜在应用的一种手段。在过去的十年中，研究者们为更好的了解胚胎干细胞的分子系统' a H+ [: i% I" Y2 H& G& y' h' E
做出很大努力。Oct4、Sox2 和NANOG 转录因子的三组合，其已经被确立为控制细胞多潜能性的核心转录
* x4 [9 K& I* b' t9 P$ C4 c因子（Jaenisch and Young, 2008）。除在自我调节和前馈循环方面作用之外，Oct4、Sox2 和NANOG 也广' I7 O4 J; J! k" e) s0 b% x
泛的共靶向下游基因(Boyer et al., 2005; Chen et al., 2008; Kim et al., 2008a; Loh et al., 2006)。# h5 ]) Y. L9 F* k+ E
尽管在生理学条件下细胞的分化一般是不可逆的，然而好多种用于成体细胞重编程的方法已经建, Z6 \: }, ]" o6 ^8 ^% N' D( G
立。在此，重编程是把成体细胞逆转到比自身更低的分化状态或样干细胞状态。重编程方法中，如成体细
* T; F, t# A+ ]! F/ n胞核移植技术，其在好几个物种上都已经成功实现重编程，但这种方法在人类细胞的应用上存在技术和伦- L6 A' l* j. J! E/ c! s9 T
理问题(Yamanaka, 2007)。在开创性研究中，Yamanaka and Takahashi仅使用四个转录因子把小鼠成体细& }6 u: C& o* z. k# ^- Q# V
胞诱导成增强了发育潜能的样胚胎干细胞(Takahashi and Yamanaka, 2006)。上述诱导多潜能性的方法是
+ ^% Y, |- l! N/ F, Y1 P通过直接转导Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四个转录因子，该方法作为一种强有力的重编程技术已引起研究者. o& W' N1 c3 ?6 `6 z; o- I
极大关注（Maherali and Hochedlinger, 2008)。这些诱导多潜能干细胞（iPSC）和胚胎干细胞很相似，因" ]& e( x6 b9 T7 J" e
为它们恢复了和多潜能性相关的转录系统及表观遗传状态。此外，小鼠诱导多潜能干细胞满足多潜能性的* |) C# S) {( a
鉴定标准，尤其是，在体外分化成具有三个胚层的不同类型细胞、畸胎瘤的形成、促成嵌合体形成的作用、
7 b9 P/ u6 t4 e- I3 B# w. D" B+ e生殖系传代(Maherali and Hochedlinger, 2008)、四倍体来源动物（Woltjen et al., 2009）。
" E% f+ X9 y; W% I- M, w4 r随后的研究表明，人诱导多潜能干细胞（iPSC）也可用与上述相似的转导方法获得（Lowry et al., 2008;
: A2 ^6 Q2 G# M" M: _Park et al., 2008; Takahashi et al., 2007; Yu et al., 2007b）。从小鼠细胞的成功重编程到成功实现人细胞0 d, R" g& C1 b0 `! ?9 s$ T2 ^
的重编程，这种进步使自体再生医学从成体细胞中获得患者特定的诱导多潜能细胞（iPSC）成为可能。目! Q0 i! J0 q/ H& Y
前，有几种局限阻止了诱导多潜能细胞在临床中的应用（Maherali and Hochedlinger, 2008）：首先，重编
6 J: k- |6 \1 W程因子的病毒介导系统可以在细胞中诱发不能接受的风险，即固定的外源基因转入基因组，基因组的改变
4 p2 U* U1 n5 }0 c E和外源病毒基因可能被激活的结果致使严重的临床问题。其次，重编程因子Klf4和c-Myc是致癌基因。再次，" }- j) c% b) a* d) ^8 Q
诱导产生多潜能干细胞（iPSC）的重编程效率低而且过程缓慢。在重编程过程中，可能因为不完全的重编
7 V$ k) c4 _2 L2 e* H _5 t0 w; s程导致重编程效率大大的降低（Mikkelsen et al., 2008; Okita et al., 2007; Silva et al., 2008）。在诱导多潜* ]# @$ K, H2 u6 J" M) g, v
能干细胞（iPSC）在个性化的细胞治疗中应用之前，必须设计出能够解决上述些问题的策略。伴随着重编! r, n i4 D; Z0 }
程领域的快速发展，在迈向这些目标方面已经做出相当大的进步。在此，我们综述了小分子(遗传因子，小
' ]% K# |3 W- [0 [% e8 {, R. ~# E分子，或信号分子) 促进或提高重编程效率的研究进展，我们也将讨论重编程因子和小分子参与重编程的4 J* C5 ^6 |& F" o
机制。重我们也将讨论编程因子和小分子参与重编程的机制。 |
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发表于 2010-7-7 20:24
