Autophagy：上海交通大学倪兆慧等团队揭示急性肾损伤保护新通路

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来源：iNature 2026-05-10 15:21
5 Q- @" D% ?# u( p该研究通过单细胞转录组分析，确定ESRRA是近端肾小管上皮细胞中的关键转录因子。为探究其功能，作者采用野生型小鼠及肾小管上皮细胞特异性Esrra基因敲除小鼠建立AKI模型。2 V4 X' Z/ O. \& w' J
急性肾损伤（AKI）是一种具有重要临床意义的综合征，其特征为肾功能急剧下降，影响超过50%的重症监护病房患者。铁死亡是一种新近发现的受调控细胞死亡形式，由铁依赖性脂质过氧化驱动，并已被证实参与AKI的发病机制。新出现的证据表明，脂噬——一种选择性自噬降解脂滴的过程——可能促进铁死亡，但其上游调控机制尚不明确。雌激素相关受体α（ESRRA）是脂肪酸代谢及巨自噬/自噬的关键转录调控因子，可能在此过程中发挥重要作用。3 i) \/ E! F) k+ h3 ?5 w8 n4 r
2026年4月27日，上海交通大学倪兆慧和Qisheng Lin共同通讯在Autophagy 在线发表题为“The nuclear receptor ESRRA is a crucial regulator of acute kidney injury through inhibition of the lipophagy-ferroptosis axis”的研究论文。该研究通过单细胞转录组分析，确定ESRRA是近端肾小管上皮细胞中的关键转录因子。为探究其功能，作者采用野生型小鼠及肾小管上皮细胞特异性Esrra基因敲除小鼠建立AKI模型。
1 o. T$ \! \! S# E: q+ G6 I- k研究结果表明，ESRRA通过调控RAB7依赖的脂噬-铁死亡轴发挥保护作用。此外，结合染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）及JASPAR数据库分析，作者预测PIK3CA为ESRRA的直接转录靶点。在机制层面，ESRRA与Pik3ca基因的特定启动子区域结合，增强其表达，进而激活AKT-MTOR信号通路，该通路对抑制肾小管上皮细胞中RAB7介导的脂噬至关重要，从而延缓AKI进展。
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3 k2 q: V: h! d1 Y4 c9 M" C急性肾损伤（AKI）是一种临床显著综合征，其特征为血清肌酐进行性升高、水电解质与酸碱平衡紊乱以及少尿（或非少尿性肾功能障碍）。根据多中心AKI流行病学（AKI-EPI）研究，AKI影响10%-15%的住院患者，在重症监护病房（ICU）中发病率超过50% 。AKI中升高的血清肌酐水平与死亡率（10%-20%）直接相关，即使在非ICU患者中也是如此。常见的病因包括脓毒症、肾毒性药物（如顺铂、叶酸）以及造影剂诱导的损伤。新近证据表明，程序性细胞死亡、氧化应激、巨自噬/自噬失调以及脂质代谢紊乱参与了AKI的发病机制。然而，确切的分子机制仍未完全阐明，有必要进行进一步探索以改进治疗策略。: K1 N+ R9 {6 `  v# m" w2 m% G
铁死亡是一种新近发现的、铁依赖性调节性细胞死亡形式，其在形态学、生物化学和遗传学特征上均区别于细胞凋亡和坏死，以细胞内铁蓄积和脂质过氧化为标志。调控铁死亡的关键通路包括：铁代谢失调、通过ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）活化导致的脂质过氧化，以及GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）失活。值得注意的是，GPX4利用还原型谷胱甘肽（GSH）来解毒脂质过氧化物，从而抑制铁死亡。研究已将铁死亡与顺铂、叶酸及脓毒症诱导的AKI相关联，但其上游调控机制仍不清楚。
( a) @( C$ x. ^8 s自噬是一种对细胞稳态至关重要的溶酶体依赖性降解过程，最初被认为与铁死亡无关。然而，近期研究结果表明，选择性自噬亚型——如脂噬（脂滴降解）、铁蛋白自噬（铁释放）和时钟自噬（昼夜节律蛋白周转）——通过增加游离脂肪酸（FFA）、不稳定铁池或扰乱时钟平衡来促进铁死亡。脂滴（LD）是源自内质网（ER）的细胞器，储存甘油三酯和胆固醇，通过脂噬途径被降解，在此过程中自噬体将脂滴运送至溶酶体。该过程由RAB7（RAS癌基因家族成员RAB7）调控，这是一种对溶酶体向脂滴募集至关重要的小GTP酶。越来越多的证据表明，脂噬驱动铁死亡。作者先前的研究首次证实，RAB7介导的脂噬加剧了肾小管上皮细胞的铁死亡，从而促成脓毒症诱导的AKI。然而，其上游调控机制尚不明确。9 Q6 k. J% X9 y4 p

& Z! i/ h8 E/ x7 ]3 z% Q7 o图1. 核受体ESRRA通过抑制噬脂-铁下垂轴保护急性肾损伤的示意图（摘自Autophagy ）
) P' P/ l( e7 g6 G7 FESRRA（雌激素相关受体α）是一种缺乏已知天然配体的孤儿核受体，是脂肪酸代谢的关键转录调控因子。ESRRA通过共激活因子PPARGC1A/PGC1-α（PPARG共激活因子1 α）发挥代谢调控作用，并在包括肾脏在内的代谢活跃组织中高表达。近期研究已将ESRRA确立为自噬的关键转录调控因子，揭示了此核受体与自噬过程之间的基础性联系。在肾脏病理学中，ESRRA通过偶联脂质代谢与上皮细胞分化来减轻肾小管纤维化。然而，其在AKI中的作用，特别是在调控脂噬-铁死亡交互作用方面的角色，尚未得到研究。( E8 T& d7 G) [: m
在本研究中，作者通过单细胞RNA测序鉴定出ESRRA是近端肾小管细胞中的一个关键转录因子。利用肾小管上皮细胞Esrra基因敲除小鼠及多种AKI模型，作者证明了ESRRA通过抑制RAB7介导的脂噬-铁死亡轴来保护肾脏免受AKI损伤。整合染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）与JASPAR数据库分析预测PIK3CA（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α）是ESRRA的直接靶基因。进一步研究表明，ESRRA结合至PIK3CA启动子，增强其转录，并激活下游的AKT（Akt丝氨酸/苏氨酸激酶）-MTOR（雷帕霉素机制性靶标激酶）通路。基于MTOR对自噬的经典抑制作用以及作者同时观察到的脂噬被抑制现象，作者提出了一个工作模型：ESRRA通过激活PIK3CA-AKT-MTOR轴来减轻AKI，该轴的激活是抑制脂噬和铁死亡所必需的。& f) E9 e, ?. ^4 L
参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2665391  U. B2 r; c& ~8 B8 [5 j

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