Adv Sci：哈尔滨医科大学于雁等团队发现肺腺癌抗PD-1耐药新策略

yinfuhua

Adv Sci：哈尔滨医科大学于雁等团队发现肺腺癌抗PD-1耐药新策略
2 x% b) W. w' [, q4 z. ]/ }) R+ K1.        RBM10
! l8 i* d1 B/ `+ l$ P* s2.        肺腺癌（LUAD）
( N$ t2 D5 C9 Z0 k/ R3.        免疫检查点抑制剂
% O* z: v1 {$ a$ s3 F) @/ R: v来源：iNature 2026-07-03 15:50+ r! `2 N+ k3 [, V6 |; |
RBM10通过调控STING-CCL7-CCR2信号轴，是LUAD中关键的免疫调节分子；靶向CCL7-CCR2轴有望成为克服抗PD-1耐药的有效策略。7 F5 Y, S: W( r: n0 u$ H3 J
免疫检查点抑制剂虽改善了肺腺癌（LUAD）患者的治疗预后，但仍有大量患者治疗应答不佳。RNA结合基序（RBM）蛋白的免疫调控功能目前尚不明确。
  g# C: k3 `) B  K2026年6月22日，哈尔滨医科大学于雁、Jia Dexin共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为RBM10 Deficiency Promotes Anti-PD-1 Resistance in LUAD via STING Alternative Splicing-Driven CCL7 Signaling and Macrophage Polarization的研究论文。, Q% _& `' ^. \
本研究构建RBM10缺失体内、体外模型，联合细胞因子芯片、CLIP测序、RIP实验及蛋白质组学技术开展研究，结果发现RBM10缺失会诱导形成免疫抑制微环境；靶向关键趋化因子可恢复RBM10缺失型LUAD模型中抗PD-1治疗的疗效。体内外实验均证实，RBM10缺失会促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化与浸润。
3 p/ d, k9 W- F机制层面，RBM10缺失会破坏STING第3外显子的可变剪接外排过程，同时削弱QKI介导的STING-E3(-)亚型稳定性，使剪接平衡向STING-E3(+)亚型偏移，进而促进CCL7分泌。CCL7结合巨噬细胞表面受体CCR2，驱动巨噬细胞发生M2型极化并向肿瘤募集。
/ P9 z/ ?# M0 U8 J; n该核心通路存在正反馈环路进一步放大效应：M2型TAMs向肿瘤细胞转运线粒体，可能激活线粒体DNA-cGAS-STING信号通路，持续诱导CCL7分泌。治疗层面，阻断CCL7/CCR2通路可与PD-1抑制剂产生协同作用，显著抑制RBM10缺失型肿瘤生长。
: L; e  n. [5 [2 ^1 d, H' z综上，RBM10通过调控STING-CCL7-CCR2信号轴，是LUAD中关键的免疫调节分子；靶向CCL7-CCR2轴有望成为克服抗PD-1耐药的有效策略。# J/ @! `  Y. |6 ~* b
7 T4 Z4 o! A/ \7 R" H
化疗与分子靶向治疗仍是肺腺癌（LUAD）的标准治疗方案，但临床获益有限，促使学界愈发重视免疫治疗策略的研发。FDA批准的免疫检查点抑制剂（ICI）在LUAD中取得了变革性成功，显著提升了客观反应率和总体生存率（OS）。然而仅有部分患者可获得持久抗肿瘤应答，这提示亟需阐明肿瘤微环境（TME）内的免疫抑制机制。+ H8 U2 a4 \/ I  r# C  e, y
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是实体瘤微环境中数量最多的免疫细胞，具备高度异质性与可塑性。TAMs主要分为经典活化M1型与替代活化M2型两类。巨噬细胞集落细胞因子常诱导M2型TAMs生成；该类细胞通过重塑细胞外基质、促进血管生成、介导免疫逃逸推动肿瘤进展。/ z- Y/ c7 a' O5 [( J5 n
与之相反，干扰素（IFN）-γ与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）诱导产生的M1型TAMs具备抗肿瘤作用，且与LUAD患者更佳预后相关。趋化因子在招募TAMs并调控其功能方面发挥关键作用。因此，靶向趋化因子信号通路重编程TAMs，是不依赖T细胞、提升ICIs疗效的潜在策略，但最优联合用药方案与适用人群筛选仍有待深入研究。
* I+ Y' L" ~9 o. e可变剪接（AS）调控人类95%以上蛋白编码基因，是形成蛋白组多样性、驱动物种进化适应的核心机制。可变剪接失调会促进肿瘤细胞增殖、加速转移、介导免疫逃逸并诱发治疗耐药，进而驱动肿瘤发生发展。RNA结合基序蛋白10（RBM10）属于抑癌蛋白，通过结合前体mRNA特定序列调控肿瘤相关可变剪接事件。7 W. b& j! \4 _% e6 G
在LUAD中，RBM10调控真核翻译起始因子4H（EIF4H）、NUMB等关键靶点的可变剪接，抑制肿瘤进展。但RBM10是否通过可变剪接依赖型机制调控LUAD中的巨噬细胞极化，目前尚不明确。3 I* O' f5 d& D" f) z
干扰素基因刺激蛋白（STING）是定位于内质网的跨膜蛋白，是抗肿瘤固有免疫的核心介质。STING活化后可促进TANK结合激酶1（TBK1）与干扰素调节因子3（IRF3）发生磷酸化，诱导I型干扰素与多种趋化因子分泌。I型干扰素能够促进树突状细胞成熟、激活T细胞；但STING信号通路也可诱导CCL2、CCL7分泌，招募单核型髓系来源抑制细胞（M-MDSCs），进而介导免疫抑制。
/ ~+ I& o  M: Q7 P! G7 x* P3 a/ i现有新证据表明，STING的调控不仅存在翻译后修饰途径，还存在转录后调控机制。鉴于RBM10在可变剪接中的调控作用，研究提出科学假设：RBM10可调控STING可变剪接，进而重塑肿瘤免疫微环境。CCL2与CCL7作为趋化因子受体2（CCR2）的配体，是极具潜力的抗肿瘤治疗靶点。
5 w/ g- S" h% Z6 D6 j8 |但现有研究多聚焦于激活STING通路，同时靶向STING信号并抑制下游免疫抑制趋化因子的干预策略仍鲜有探索。$ V9 l9 {& ~! r
图片过大，无法上传。/ }/ {; R7 ?. b. ~
联合检测RBM10表达与巨噬细胞标志物可优化接受免疫治疗的LUAD患者预后分层（图源自Advanced Science ）
& c2 @2 [  q8 A+ Q! L( _本团队前期研究已证实RBM10在LUAD中发挥抑癌作用，但其在抗肿瘤免疫中的功能尚未阐明。本研究首次揭示RBM10调控巨噬细胞极化与募集的全新功能。
! T9 ^# I: u; \! y5 T研究结果表明，RBM10缺失会促进STING第3外显子（E3）保留，激活cGAS-STING通路并诱导CCL7分泌，最终介导巨噬细胞依赖的肿瘤免疫逃逸。阻断CCL7/CCR2通路可恢复RBM10低表达型LUAD对ICIs的敏感性，为临床联合治疗提供新思路。* O. d. |* x$ c, ?9 c
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.2025221590 S# o. T' K7 V: F/ L5 E; H8 g8 k! `
+ j/ E4 A6 L: w