中山大学王显腾等团队揭示LFPM用环状结构域护住p53R175H不被降解

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Cell Death & Differ：突变p53的"自保闭环"，中山大学王显腾等团队揭示LFPM用环状结构域护住p53R175H不被降解
! S1 E! O6 n! X1.        p53R175H突变. [; S. b$ N  T
2.        长链非编码RNA5 Z5 e4 v$ f% A8 H1 x% e+ @4 S
3.        突变型肿瘤
6 N5 p$ C5 y0 ?! O3 g0 p来源：iNature 2026-07-13 15:54" m9 H; |4 y7 k$ k0 M
本研究揭示了突变型p53稳定化的关键机制，并提出了LFPM-p53R175H轴作为有前景的治疗靶点。( n3 A" ]0 v6 a( a0 k% E+ h" G
p53R175H突变是p53肿瘤抑制基因中一个常见的热点突变，因其在恶性肿瘤中具有功能获得性特性，与不良临床结局相关。尽管p53R175H蛋白在人类癌症中高表达，但其积累的潜在机制仍不明确。# b8 F% x* c1 p; a( a, |! C% l
2026年7月1日,中山大学王显腾独立通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为LFPM inhibition of RING1-mediated p53R175H degradation drives oncogenesis in p53R175H-mutant cancers的研究论文。
3 x' `! E) I* H' c! K2 O该研究发现了一种此前未被表征的长链非编码RNA，命名为LFPM，该分子通过其特定的环状结构域与p53R175H的L2环特异性结合，从而稳定该癌蛋白。值得注意的是，野生型p53抑制LFPM转录，而p53R175H则逃逸了这种抑制作用，由此形成了一个致病的正反馈回路。/ l+ [" c4 Z0 F+ s  H) U
在功能上，LFPM通过增强细胞增殖和铁死亡抵抗能力，促进p53R175H驱动的肿瘤发生。机制上，LFPM竞争性地破坏p53R175H与E3泛素连接酶RING1之间的相互作用，从而保护p53R175H免受泛素介导的降解。临床上，LFPM表达升高与p53R175H突变型癌症患者的较差生存率相关。
: c. j$ l) Q/ M9 V2 o本研究揭示了突变型p53稳定化的关键机制，并提出了LFPM-p53R175H轴作为有前景的治疗靶点。
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p53肿瘤抑制基因在调控细胞周期进程、细胞凋亡及DNA修复中发挥关键作用，是抑制肿瘤发生的重要屏障。编码p53蛋白的TP53基因是人类癌症中最常发生突变的基因，超过半数病例中可观察到其突变。1 \! F! H$ l) ?  |5 [! [( n( R) _
这些突变中，错义突变占显著比例，导致产生全长突变型p53（mutp53）蛋白，其特征为单氨基酸替换，主要发生在DNA结合结构域（DBD）。热点突变如R175H、R248W、R273H、G245S、R249S和R282W常赋予功能获得性（GOF）特性，使癌症进展不依赖于野生型p53。: Q& R2 X+ t- n5 }# H& Q- Q3 o7 p
其中，p53R175H突变是普遍存在的热点突变之一，由于其GOF活性（包括增强细胞增殖和铁死亡抵抗），与不良临床结局密切相关。与野生型p53（在非应激条件下通过MDM2介导的泛素化和蛋白酶体降解受到严格调控并维持在低水平）不同，mutp53蛋白（如p53R175H）常在肿瘤中积累至高水平。' [4 z$ s' ?7 W
这种积累对其致瘤性GOF活性至关重要。尽管靶向mutp53具有治疗潜力，但其在癌症中稳定积累的机制仍未完全阐明，这阻碍了有效干预手段的开发。8 |) Z. {  f$ q! h3 v% K. V4 {
长链非编码RNA（lncRNA）已成为基因表达的关键调控因子及癌症进展的重要驱动因素。通过与蛋白质、DNA及其他RNA分子相互作用，lncRNA调节转录、剪接和翻译等基本细胞过程。近期证据强调了非编码RNA在p53信号网络中的参与，特定lncRNA和微小RNA已被证实可激活或抑制p53功能。
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图1.LFPM 通过抑制RING1介导的p53R175H降解促进肿瘤进展的作用示意图（摘自Cell Death & Differentiation ）, D( H! g, k8 t+ g) p. i0 S
在本研究中，一种名为LFPM的新型lncRNA被鉴定为特异性与p53R175H突变蛋白相互作用。这一发现为p53网络引入了新的复杂性层面，因为LFPM通过抑制p53R175H与E3泛素连接酶RING1的相互作用来调控其降解。通过干扰这一相互作用，LFPM可能稳定p53R175H，从而增强携带该突变的癌细胞的致瘤潜能。
" W& a4 h: V5 }9 W2 d. c0 G( H这些发现不仅为深入理解癌症中p53R175H积累的分子机制提供了见解，还强调了LFPM作为p53R175H突变型肿瘤有前景的治疗靶点。: j# f& W* p* o  l0 r
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01805-7% ~; o. ]7 a$ U. K0 |2 X# b
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