山东大学高成江/刘冰玉发现DHRS9如何通过巴豆酰化激活先天免疫

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Cell Death & Differ：给STING基因“拧音量”的代谢工人，山东大学高成江/刘冰玉发现DHRS9如何通过巴豆酰化激活先天免疫! {/ k7 ~4 s5 X/ v
1.        腺相关病毒（AAV）  ~7 x% Z: e' O# }* }& P9 ?
2.        干扰素基因刺激因子（STING）, r/ I' W4 V+ J* S8 [* P) @
3.        翻译后修饰（PTMs）+ ]- }5 Z0 S8 ~" m
来源：iNature 2026-07-23 14:488 R  x# r4 n7 V3 @2 c9 ~3 H0 U% J
这些发现建立了一个调控STING表达的新型代谢-表观遗传学轴，强调了组蛋白巴豆酰化在调节先天免疫应答中的关键作用，提供了通过代谢和表观遗传学调节来抗击感染、癌症以及免疫相关疾病的新治疗策略。$ I& V! ^5 [& X% }9 R$ i. u
干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是先天免疫的基石，也是自身免疫性疾病、炎症及癌症治疗中颇具前景的治疗靶点。赖氨酸巴豆酰化作为一种新近发现的翻译后修饰，可调控多种细胞过程；然而，其在STING激活中的作用仍不明确。3 y% H  Z  w8 }
2026年7月15日，山东大学高成江和刘冰玉共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为DHRS9 generates crotonyl-CoA from butyryl-CoA to epigenetically regulate STING transcription and potentiate immune activation的研究论文。该研究鉴定出脱氢酶/还原酶（SDR家族）成员9（DHRS9）是STING信号通路的关键代谢调控因子。: `" K; x+ V; G
DHRS9缺失会损害cGAS-STING通路的激活，抑制针对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的抗病毒免疫，并加剧病毒复制。在机制上，DHRS9将丁酰辅酶A转化为巴豆酰辅酶A，从而增强STING启动子处的组蛋白巴豆酰化修饰（H3K14cr和H3K18cr），并驱动其转录。腺相关病毒（AAV）介导的DHRS9递送显著增强了抗病毒和抗肿瘤免疫，显示了其强大的治疗潜力。
1 ?/ e. h0 K3 W# i# m4 g3 d3 O本研究揭示了一条调控STING表达的代谢-表观遗传学轴线，为免疫相关疾病提供了新的治疗策略。" e4 c9 d: w" K2 W
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干扰素基因刺激因子（STING），也被称为MITA、ERIS、MPYS或TMEM173，是一种定位于内质网（ER）的跨膜蛋白，在先天免疫系统中作为关键的信号适配蛋白，对于宿主防御DNA病原体至关重要。当检测到异常的双链DNA时，环状GMP-AMP合酶（cGAS）会合成第二信使2'3'-环状GMP-AMP（cGAMP）。cGAMP的结合诱导STING发生构象变化，导致其二聚化和寡聚化，并触发其从内质网向内质网-高尔基体中间区室（ERGIC）及高尔基体的转运。9 Y$ `- [3 N- y; l5 Y
在高尔基体中，寡聚化的STING招募并激活激酶TBK1，后者磷酸化转录因子IRF3，促进其核转位并诱导I型干扰素（IFN-I）信号通路。随后，IFN-I驱动干扰素刺激基因（ISGs）的转录，这些基因作为抗病毒效应分子，调节先天和适应性免疫应答。- F8 t* w' c7 V: M6 l
适当的STING激活通过启动强大的抗病毒和抗肿瘤免疫应答，在宿主防御中发挥关键作用，它协调了干扰素和促炎细胞因子的产生，这对清除病原体和抑制肿瘤生长至关重要。1 V: K$ X( U. \+ F9 R) @6 ^; ]
然而，异常或过度的STING信号转导可能导致慢性炎症和自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和Aicardi-Goutières综合征。因此，理解STING激活的调控机制对于利用其保护性益处以及开发针对性的疗法以调节其在感染、癌症及自身免疫性疾病等多种疾病中的活性至关重要。
* P# ~! X8 K* e$ h翻译后修饰（PTMs）是动态调节蛋白质功能、定位、稳定性和交互作用的关键调控机制，从而协调众多的生物学过程。这些过程包括细胞信号转导、基因表达、代谢调控、发育、细胞分化、程序性细胞死亡和免疫应答。' e  l. Y- q' g& P( [7 o3 U" `+ |6 f/ P! R
PTMs通过在特定氨基酸残基上添加或移除化学基团，使细胞能够快速适应环境变化并精确地微调复杂的生理过程。大量研究表明，STING蛋白水平的降解和核转位通过多种翻译后修饰（包括泛素化、磷酸化和棕榈酰化）来调节其功能。RNF13通过TRIM29介导的K48连接泛素化促进STING的蛋白酶体降解，这可以改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）表型。
( M; l# L4 h3 c8 ~8 u# xTAK1介导STING在丝氨酸355位点的磷酸化，并促进其与STING内质网输出蛋白（STEEP）的交互作用，这有助于其寡聚化和向ERGIC的转运以进行继发激活。高尔基体中STING的Cys88/91位点棕榈酰化对于启动STING依赖的I型干扰素应答至关重要。已有广泛研究探讨了STING激活的调控机制，尤其是在蛋白质水平。然而，仅有少数研究报告了STING基因的转录也受到严密监控。
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图1.AAV-DHRS9具有较强的抗病毒和抗肿瘤作用（摘自Cell Death & Differentiation）: A. N" A# \- x/ o& H& |
赖氨酸巴豆酰化（Kcr）已成为一种关键且进化上保守的PTM，它依赖于将巴豆酰基团转移至赖氨酸残基（巴豆酰赖氨酸）的巴豆酰转移酶，并且主要与活性转录的调控相关。组蛋白是受巴豆酰化修饰最频繁的蛋白质。% `) n; ?) d- J1 K1 l& B
在哺乳动物基因组中，组蛋白Kcr在启动子和潜在增强子处显著富集。细胞内巴豆酰化水平的调控主要由巴豆酰辅酶A（一种巴豆酰化必需供体底物）控制。与其他组蛋白PTMs一样，组蛋白巴豆酰化的动态变化受到三类调控因子的精细控制，例如“写入器”，包括巴豆酰转移酶如p300/CBP；“擦除器”，包括组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和染色质结构域Y样蛋白（CDYL）；以及“读取器”，包括YEATS和DPF2家族蛋白。
# u# d% l- z( V6 E过去十年间，越来越多的研究表明组蛋白巴豆酰化参与多种生理和病理过程，包括肾纤维化、急性肾损伤、病毒感染、精子发生、癌症以及肿瘤免疫。这些日益增多的证据强调了Kcr在细胞功能和疾病发病机制中的关键作用。尽管取得了这些进展，组蛋白巴豆酰化在先天免疫中，特别是调节STING介导的信号通路中的作用，仍然知之甚少，这凸显了作者在理解代谢和表观遗传机制如何影响免疫应答方面的关键知识空白。
# _% d5 C" M7 |) g! H2 L在本研究中，作者鉴定出脱氢酶/还原酶（SDR家族）成员9（DHRS9）是STING信号通路的一个关键代谢调节因子，弥补了细胞代谢与先天免疫之间的空白。作者证明，DHRS9缺乏会破坏cGAS-STING通路的激活，导致对1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的抗病毒应答受到抑制，并在体内增加病毒复制。
1 ]) F9 I! Q; x) v* e  M. @从机制上讲，DHRS9促进了丁酰辅酶A向巴豆酰辅酶A的转化，从而增强了STING启动子处组蛋白巴豆酰化修饰（H3K14cr和H3K18cr）的表达，并驱动其转录激活。通过腺相关病毒（AAV）递送DHRS9的治疗方案显著增强了抗病毒和抗肿瘤免疫，凸显了其作为治疗靶点的潜力。& t. \7 v! a7 N7 n( b* L6 d) ^  o
这些发现建立了一个调控STING表达的新型代谢-表观遗传学轴，强调了组蛋白巴豆酰化在调节先天免疫应答中的关键作用。本研究增进了作者对STING调控的理解，并提供了通过代谢和表观遗传学调节来抗击感染、癌症以及免疫相关疾病的新治疗策略。7 N3 T) C4 M! E
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01819-1
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