温州医科大学丛维涛/金利泰/李校堃揭示FGF13通过降解HIF-1α成为血管生成的天然刹车

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Cell子刊：FGF家族的“叛徒”：温州医科大学丛维涛/金利泰/李校堃揭示FGF13通过降解HIF-1α成为血管生成的天然刹车  ~4 P9 M( ^7 c0 n( E" m( p
来源：iNature 2026-07-25 13:25
$ k! b  o+ L- _1 f; S/ ~本研究构建内皮细胞特异性敲除与过表达小鼠模型，联合视网膜血管生成实验、后肢缺血模型、心肌梗死模型及体外内皮细胞功能学实验，证实FGF13缺失会促进新生血管形成，而FGF13过表达则抑制该过程。
  P3 N5 U* j1 T. x$ n血管生成是一类受到精密调控的生物学过程，对机体发育与各类疾病进程均不可或缺，但成纤维细胞生长因子13（FGF13）在血管重塑中的作用尚不明确。
  C/ h% z& d! \# e. @2026年7月13日，温州医科大学丛维涛、金利泰、李校堃共同通讯在Cell Reports在线发表题为“Endothelial FGF13 impairs angiogenesis by accelerating oxygen-independent HIF-1α degradation”的研究论文。本研究证实FGF13是生理性及病理性血管生成的关键负向调控因子。本研究构建内皮细胞特异性敲除与过表达小鼠模型，联合视网膜血管生成实验、后肢缺血模型、心肌梗死模型及体外内皮细胞功能学实验，证实FGF13缺失会促进新生血管形成，而FGF13过表达则抑制该过程。% Y" r( E8 h5 m( }# {# K/ `: @) r
机制层面，FGF13可结合HIF-1α的PAS结构域，并促进HIF-1α与RACK1发生相互作用，介导HIF-1α不依赖氧气条件下的降解，进而抑制下游促血管生成信号通路。腺病毒介导的HIF-1α过表达能够逆转FGF13的抑制效应，证实HIF-1α是介导FGF13调控血管生成的核心分子。上述研究表明，FGF13是内皮细胞自身固有的关键血管生成抑制分子，同时提示其可作为缺血性血管疾病的潜在治疗靶点。; U! [8 ^+ q+ x0 |; O
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血管生成是一种协同调控的生物学过程，指由原有血管形成新生血管网络，在胚胎发育、组织再生等生理过程中发挥重要作用。除生理功能外，异常血管生成与多种疾病发病机制密切相关。血管生成是一套复杂、多步骤的级联反应，受促血管生成因子与抑血管生成生长因子的动态平衡严格调控，二者进一步调控精密的细胞信号网络。衬于血管内壁的内皮细胞（ECs）是该复杂过程的核心功能细胞。尽管目前已鉴定出一批调控血管生成的分子，但调控ECs功能、细胞命运与细胞间交互通讯、且对血管生成精准协同至关重要的关键基因，仍大多未被阐明。7 E& M# W+ w6 b! \: @8 w2 _
成纤维细胞生长因子（FGFs）对血管生成具备核心调控作用。大量研究阐明，FGFs可促进ECs增殖、迁移与管腔形成，并维持新生血管结构完整。成纤维细胞生长因子13（FGF13）隶属于成纤维细胞生长因子同源因子（FHF）家族，该家族是FGF超家族的分支。与经典FGF超家族成员不同，FHF属于非分泌型蛋白，无法结合受体酪氨酸激酶，因此具备独特的亚细胞定位模式与功能特征。该基因可通过启动子选择性激活、外显子可变剪接产生多种亚型。其中FGF13A亚型携带N端核定位序列，可介导蛋白入核；而FGF13B亚型主要定位于细胞质。既往研究仅探究了FGF13在神经系统发育、心脏电生理稳态调控中的功能。本课题组前期研究证实FGF13A通过调控NF-κB核转位加重心肌肥厚；本团队最新研究揭示FGF13参与糖尿病肾病进程，通过调控parkin依赖的线粒体稳态影响ECs生物学功能。但目前仍缺乏针对FGF13功能及下游机制的系统性研究，尤其在心血管疾病与血管生成领域。1 ?# D) R, X" }5 f3 u( B3 d
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图形摘要（图源自Cell Reports）/ @* N- f: p5 M) D" Q
血管生成优先发生于灌注不足的组织。缺氧诱导因子（HIFs）包含α、β两个亚基，是稳定血管结构形成的关键分子。在HIF信号通路中，α亚基蛋白稳定性是通路激活的决定性条件。通路激活可启动一系列细胞适应性应答，帮助细胞耐受缺氧应激。另有研究表明，RACK1可不依赖O2/PHD/VHL通路，通过竞争性结合HSP90、招募elongin-C/B泛素连接酶复合物，介导HIF-1α非氧依赖降解。综上，HIFs在生理及病理进程中发挥关键作用，尤其参与心血管疾病、肿瘤发生与炎症性疾病。本研究证实FGF13是血管生成的负向调控因子。内皮特异性敲除FGF13可在后肢缺血（HLI）、视网膜血管发育、心肌梗死（MI）等多种发育及疾病模型中显著促进新生血管生成。机制层面，缺氧条件下FGF13结合HIF-1α，并促进其依赖RACK1的降解，降低HIF-1α稳定性，最终抑制ECs中其下游效应分子血管内皮生长因子（VEGF）的表达。
, l; {5 `( L5 y, k: C! g参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117700- n( C  I$ H, \* @! {5 i
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