山东第一医科大学陈大卫等揭示SNORA23同时加速两条DNA修复通路助食管癌抵抗放疗

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Cell Death & Differ：snoRNA的“跨界救援”：山东第一医科大学陈大卫等揭示SNORA23同时加速两条DNA修复通路助食管癌抵抗放疗
) ]# i% q$ X6 I* `来源：iNature 2026-07-26 10:06
7 o# N9 h9 b, U% T* r% S) a该研究表明，小核仁RNA SNORA23是内在放射抵抗的致病性表观遗传驱动因子，其过表达与放化疗队列中晚期T分期、淋巴结转移及不良临床结局密切相关。
9 d/ u& C4 q0 @3 }  d放射抵抗仍是食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗中的主要障碍。4 h9 z0 s1 E2 N4 h9 C; B0 i
2026年7月14日，山东第一医科大学陈大卫，于金明和Baoqing Tian共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为“SNORA23-KDM5C epigenetic axis mediates dual DNA repair pathways to drive radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文。该研究表明，小核仁RNA SNORA23是内在放射抵抗的致病性表观遗传驱动因子，其过表达与放化疗队列中晚期T分期、淋巴结转移及不良临床结局密切相关。% r* ^  S2 V1 Q! ]: S# R
从机制上，SNORA23通过结构明确的G11-Ser169界面直接结合组蛋白去甲基化酶KDM5C的ARID结构域，从而阻碍KDM5C与染色质的结合，进而解除对DNA修复骨架基因SFPQ的转录抑制。这种染色质重编程使SFPQ能够促进RAD51和Ku80向DNA双链断裂位点募集，从而加速同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）修复通路。SFPQ高表达可重现SNORA23介导的修复增强效应并降低放射敏感性。在治疗层面，靶向SNORA23的反义寡核苷酸（ASO）可破坏该调控轴，损害DNA修复能力，并与放疗协同抑制体内肿瘤生长、延长生存期，且未观察到明显全身毒性。这些发现揭示了驱动治疗抵抗的snoRNA-染色质-修复调控轴，并支持将抑制SNORA23作为克服ESCC放射抵抗的有前景策略。" k7 j6 o  Q' ~/ `) o9 d: E
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食管癌是全球癌症相关死亡的第六大常见原因，主要包含两种组织学亚型：食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。ESCC约占全球病例的90%，且与不良临床结局相关，其5年生存率为15%至25%。这种极差的预后主要源于治疗后高发的疾病复发率。放射治疗仍是ESCC治疗的核心手段，既可作为根治性方案，也可作为新辅助治疗的一部分。然而，其疗效受到内在放射抵抗性的显著限制。在具有里程碑意义的RTOG 85-01试验中，根治性同步放化疗（CCRT）的5年总生存率为26%，中位总生存期约为14至17个月。包括INT 0123在内的后续研究报告显示，标准剂量组和高剂量组的2年局部失败率分别为52%和56%。总体而言，这些数据强调了根治性CCRT远期疗效的局限性，其局部复发率仍高达约40%至60%。电离辐射主要通过诱导DNA双链断裂（DSBs）发挥其细胞毒性效应，而肿瘤的放射抵抗性常归因于增强的DSB修复能力，这导致了治疗失败和不良的生存结局。因此，阐明调控DSB repair并介导内在放射抵抗性的分子调控因子，对于克服ESCC中的这一治疗障碍至关重要。
& ?. o+ j( g4 z0 z- m尽管同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）这两条主要的DNA损伤应答（DDR）通路是公认的放射抵抗性介导因素，但其上游调控网络仍未被完全阐明。小核仁RNA（snoRNAs）经典上被认为是指导核糖体RNA修饰的分子，但其在肿瘤发生和治疗抵抗中的非经典作用日益受到重视。除了其经典功能外，某些snoRNA通过直接与蛋白质相互作用或调节非核糖体通路而表现出致癌特性。著名的例子包括SNORD6，它作为分子支架加速E6介导的p53降解，从而促进宫颈癌进展；SNORD50A/B通过直接的分子结合抑制KRAS活化；以及作者先前的研究表明，SNORD12B通过竞争性隔离PP1α，促进ESCC中AKT-mTOR信号通路的过度激活。新出现的证据进一步表明，特定的snoRNA与治疗抵抗相关，包括scaRNA2、SNORA74A、SNORA23和SNORA28，这些snoRNA影响DNA修复或存活信号传导。然而，snoRNA在调控HR和NHEJ这两个核心DSB修复通路中的潜在作用及分子机制，以及它们对ESCC内在放射抵抗性的贡献，在很大程度上仍未被探索。这突显了鉴定临床相关的snoRNA-DDR轴作为克服ESCC放射抵抗性的治疗靶点的迫切需求。9 W5 B1 V( k, {! e8 e. u" N% X8 s
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图1.工作模型：SNORA23通过保守的G11-Ser169相互作用结合KDM5C的ARID结构域，从染色质上拮抗KDM5C，并在SFPQ启动子上损害其H3K4me3去甲基化活性（摘自Cell Death & Differentiation）+ F1 O2 @0 W% F
为解决这一空白，作者鉴定出SNORA23是ESCC中放射抵抗性和不良预后的关键驱动因子。SNORA23在放射抵抗性细胞系和肿瘤标本中显著上调，其表达水平与肿瘤晚期、CCRT后未能达到完全缓解（CR）以及总生存期缩短密切相关。在机制上，作者发现了一个非经典的调控轴：SNORA23通过一个保守的G11–Ser169氢键，直接结合组蛋白去甲基化酶KDM5C的ARID结构域。这种相互作用损害了KDM5C的染色质结合能力，并解除了对DNA修复支架基因SFPQ的转录抑制，从而增强了SFPQ的表达。在功能上，升高的SFPQ作为一个核心效应分子，物理性地桥接了HR和NHEJ修复机制。这种桥接作用促进了照射后RAD51和Ku80在DNA双链断裂位点处的染色质募集。SNORA23-KDM5C-SFPQ轴的临床相关性由以下发现支持：SNORA23与SFPQ表达之间存在强相关性，并且高SFPQ水平与治疗抵抗和不良临床结局独立相关。重要的是，作者将这一机制洞见转化为治疗潜力，证明使用反义寡核苷酸（ASOs）靶向抑制SNORA23，能够有效破坏SNORA23-KDM5C-SFPQ轴，损害DSB修复，重新激活辐射诱导的细胞凋亡，并与放射治疗协同抑制ESCC异种移植瘤的生长，且未检测到系统性毒性。
) J% o6 X- [6 G. ~. L7 ~& I, T# \综上所述，作者的研究结果揭示了SNORA23通过调节KDM5C活性来影响DNA损伤应答的一种机制。SNORA23通过充当表观遗传调控因子KDM5C的染色质占据调节因子，来调控内在放射抵抗性。这种相互作用解除了对SFPQ的抑制，而SFPQ是一个整合HR和NHEJ执行的DNA修复组织者。本研究确立了SNORA23-KDM5C-SFPQ轴作为辐射诱导的细胞毒性应激下细胞命运的关键决定因素，突出了SFPQ在协调双重DNA修复程序中的独特作用，并为靶向SNORA23以克服ESCC的放射抵抗性并改善治疗结局提供了令人信服的理论依据。" F& p) [5 l! Y2 {$ P2 m. z
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01814-6
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