牛津大学Jinsen Lu/James Edwards团队领衔研究，多组学揭示其潜在抗衰老效应

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IF=81！双膦酸盐不止护骨: 牛津大学Jinsen Lu/James Edwards团队领衔研究，多组学揭示其潜在抗衰老效应
3 ~; I; e# B/ e5 f$ a+ t1.        双膦酸盐
9 }! W& }* u& |4 K; s" H% `% u2.        骨外抗衰老机制5 ?& ^3 p* R, v& ~) I9 r; f. Y
3.        “分子特征改善”8 j& {, ]- c% f: K, J
来源：iNature 2026-07-27 15:55$ D9 b$ y+ `, i1 E2 r  f
该研究通过人类血浆蛋白组、老年小鼠多器官空间转录组、荧光药物追踪、ATAC-seq/RNA-seq、2D热蛋白组学和AlphaFold靶点解析，揭示双膦酸盐的潜在骨外抗衰老机制。) K7 [7 F6 K9 T5 y/ F
双膦酸盐是用了超过50年的经典“护骨药”，广泛用于骨质疏松、肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤骨病。传统观点认为，它们主要通过结合矿化骨表面、抑制破骨细胞来发挥作用。
5 w. t" f+ C. G5 z+ z但越来越多临床线索提示，双膦酸盐可能不止保护骨骼，还与死亡率下降、心血管疾病改善、肿瘤及其他年龄相关疾病获益有关。& v6 T2 {+ f$ P8 J9 R
2026年7月15日，牛津大学Jinsen Lu/James R. Edwards团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为Multiomic profiling of responses to clinical and novel bisphosphonates reveals extraskeletal effects on ageing related signatures的研究论文。
  |: u! O/ h1 O该研究通过人类血浆蛋白组、老年小鼠多器官空间转录组、荧光药物追踪、ATAC-seq/RNA-seq、2D热蛋白组学和AlphaFold靶点解析，揭示双膦酸盐的潜在骨外抗衰老机制。8 H- q3 R' Z% _3 N# G

6 h$ }/ t7 N& k' Q0 ?: j( e" O护骨药的“骨外线索”
9 s: Y* X2 u; X4 \) K2 c研究团队首先整理了双膦酸盐相关随机对照试验和临床/临床前证据，发现这类药物与多种非骨结局改善相关，包括心血管疾病、呼吸系统疾病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病和感染等。这些现象难以完全用“减少骨折”解释，提示双膦酸盐可能作用于更广泛的细胞和组织。  |3 n1 R4 r1 Z+ c2 y# @4 x6 k
约400种血浆蛋白被重塑
' C/ r' B6 e, m! i! n! @, G在人类样本中，研究团队分析了36名骨量减少女性在接受唑来膦酸（ZOL）治疗前、治疗18个月和36个月后的血浆蛋白组。SomaScan平台检测约5000种蛋白，发现唑来膦酸治疗后约400种循环蛋白显著改变，其中多种与基因组不稳定、蛋白稳态丧失、线粒体功能障碍、干细胞耗竭和SASP相关蛋白被下调，包括IL-6、NF-kB、STAT3、CDKN1A和CDKN2D等。
0 b- H* [, O  E% e& U空间转录组看到“年轻化”趋势; c5 d# c$ r' b% ^; ?: O* c$ c
在老年小鼠中，研究团队使用GeoMx空间转录组分析8种非骨组织。唑来膦酸(ZOL)处理2个月后，老年小鼠肝脏和心脏出现明显转录组变化：肝脏上调解毒、过氧化物酶体β氧化和能量代谢相关基因；心脏上调脂肪酸β氧化、线粒体能量产生、心肌功能和氧化还原稳态相关基因。更重要的是，细胞组成去卷积分析显示，老年小鼠心脏、肝脏和肠道的细胞组成向年轻小鼠状态转变。0 P0 I5 k; n6 B* e
非骨细胞也能“吃进”双膦酸盐# {( z9 j* V9 F  V  z8 N$ H- ?7 J
研究团队用荧光标记的利塞膦酸盐(RIS)和唑来膦酸(ZOL)追踪药物分布，发现两者可被多种非骨细胞摄取，心脏、肾脏和肝脏来源细胞中的药物摄取量更高。共定位成像显示，双膦酸盐更倾向定位在内体和溶酶体，提示其可能通过内体-溶酶体系统、蛋白质量控制和细胞稳态产生破骨细胞之外的作用。% y: P0 e8 I* D
低剂量保护细胞免于衰老: r) i4 i, j- c# n
双膦酸盐表现出明显剂量效应：高剂量显著抑制细胞生长，而低剂量可轻度促进多种非骨细胞生长。低剂量唑来膦酸使心肌细胞增殖增加28%。在丝裂霉素C诱导的DNA损伤衰老细胞模型中，氯膦酸盐(CLO)、利塞膦酸盐(RIS)和唑来膦酸(ZOL)均显示保护作用，心肌细胞中最明显，并伴随γ-H2AX、LaminB1、P16、IL6、TNF-α、SA-β-Gal染色和细胞周期等衰老指标改善。
  Z, S$ l# c: d. s1 EPHB2-MEF2A新机制轴8 m) Z4 q8 ]1 h2 ^; `8 a
为寻找直接靶点，研究团队以唑来膦酸(ZOL)为例，对药物处理后的心肌细胞进行2D热蛋白组学分析。在检测出的8397个蛋白中，已知靶点FPPS药物结合评分最高，ASAH1、PHB2和FOSL1等新候选结合蛋白紧随其后。进一步结合RNA-seq、ATAC-seq和人类蛋白组数据，研究锁定MEF2A等下游调控因子并用功能试验成功验证PHB2-MEF2A轴在心肌细胞保护中的重要作用。
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研究结果总览（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
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这篇研究把双膦酸盐从传统“护骨药”扩展到系统性药理学和衰老生物学框架中，利用多层次实验揭示骨外组织作用。当然，从“分子特征改善”到真正临床抗衰老还有距离。该研究的人类样本主要来自女性骨量减少受试者，动物实验也使用雌性小鼠；体外低剂量效应也不能直接等同于标准临床输注后的体内暴露。
' X' f" [$ W- [但它很好的解释了药物作用的复杂性和老药新用的潜力，也为未来开发更精准的双膦酸盐递送策略和衰老相关疾病干预提供了新的方向。/ ?9 B5 Y/ f7 |& d# c4 S) r
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02799-x! X- R/ V2 h$ C1 I7 n
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