郑哲/王利发现内皮细胞退回祖细胞样状态招募免疫细胞

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NCB：动脉粥样硬化中的“返老还童”陷阱，郑哲/王利发现内皮细胞退回祖细胞样状态招募免疫细胞
" Q& r9 u2 I0 ^1.        内皮细胞（ECs）2 u; s9 y) G% R8 H
2.        炎性M1样巨噬细胞群体（MP2act）
2 ~# m, h2 ]* m& {7 i, Y. o3.        冠状动脉粥样硬化
& V! c5 f  `) X" w- }来源：iNature 2026-07-28 16:36
6 ?  c& v+ r; Y该研究构建了一个疾病分期解析的细胞图谱，揭示了内皮细胞（ECs）向一种祖细胞样状态（EC5SLCO4A1+）的病理性重塑，该状态具有低表达的经典EC功能障碍特征。
" z0 q; ?' u5 P3 ^0 y, p$ N冠状动脉粥样硬化是心肌梗死和卒中等人生命威胁性疾病的基础，然而其细胞动力学仍未被完全理解。% L4 O2 U1 K# |7 |
2026年7月14日，中国医学科学院北京协和医学院郑哲和王利共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为Single-cell transcriptomics uncovers endothelial progenitor-like remodelling driving human coronary atherosclerosis progression的研究论文。4 b1 i! h% n  I5 D: `
该研究通过对来自56个人冠状动脉节段的27,941个细胞进行单细胞RNA测序，作者构建了一个疾病分期解析的细胞图谱，揭示了内皮细胞（ECs）向一种祖细胞样状态（EC5SLCO4A1+）的病理性重塑，该状态具有低表达的经典EC功能障碍特征。
: ^3 v" y. N1 {* EEC5SLCO4A1^+的丰度随粥样硬化分期而增加，其出现由PRDM15通过直接转录激活所驱动。对EC5SLCO4A1+相互作用网络的分析揭示了与免疫细胞类型的广泛串扰，二者之间的相互作用促进了粥样硬化进展。8 _8 X: c3 u+ y# t/ Z: C
在体内内皮细胞过表达Prdm15加剧了动脉粥样硬化，而抑制该基因则改善了疾病表型，伴随EC5SLCO4A1+样细胞和免疫浸润的减少。作者的发现强调了EC亚型重塑在人冠状动脉粥样硬化进展中的核心作用，并揭示了可用于治疗干预的可行靶点。: \; c# k+ x5 P: K. O
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冠状动脉粥样硬化是冠状动脉疾病（CAD）的直接基础病理，冠状动脉疾病是最普遍的心脏病类型，并且是心肌缺血、梗死、心力衰竭甚至心源性猝死的主要原因。尽管其具有全身性性质，但动脉粥样硬化根据血管床位置的不同而表现出不同的分子和细胞特征。. [. c5 s+ w% i, w
例如，冠状动脉病变与颈动脉或外周疾病相比，显示出内皮或循环粘附分子的表达升高。因此，为了推进作者对CAD的理解，剖析人冠状动脉中动脉粥样硬化的分子基础势在必行。
4 R9 ]4 f2 k/ v/ V/ b动脉粥样硬化动脉因其动态和多面性本质而复杂，涉及诸如激活、表型转换以及多种细胞类型（包括内皮细胞（ECs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）、成纤维细胞（FBs）和多种免疫细胞）之间的复杂相互作用等过程。8 R5 k, g' V) P" f
单细胞分析极大地增强了作者对人类动脉粥样硬化细胞异质性的认知。目前，免疫细胞是迄今为止被最广泛表征的组分，为炎症和斑块进展提供了关键见解，而聚焦于血管细胞的研究仍相对有限。4 R0 s7 B: z" [  R& Q/ _
研究已鉴定出具有血管生成能力的EC亚群以及人颈动脉粥样硬化中VSMC衍生细胞的肿瘤细胞样行为，强调了非免疫细胞在人类动脉粥样硬化中的重要作用。尽管有这些进展，专门针对人类冠状动脉中动脉粥样硬化的研究仍然稀缺。缺乏一个捕捉人类冠状动脉粥样硬化进展全谱系的综合单细胞转录组图谱，限制了针对该疾病的靶向治疗开发。! S4 l5 m( m* ?7 M( N
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图1.人类冠状动脉粥样硬化的单细胞转录组学景观揭示了细胞异质性（摘自Nature Cell Biology）9 r9 ?! p3 X/ n+ }& V. F
为填补这些空白，作者对来自56个人冠状动脉标本的27,941个细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），这些标本横跨三个充分表征的疾病分期，并进行了并行组织病理学验证。在所有随进展而显著变化的细胞亚群中，一种祖细胞样EC亚型（EC5SLCO4A1+）成为被最强诱导的亚群之一。
2 F: ]# k. S8 |6 Q; zPRDM15被鉴定为该EC亚群的核心转录调控因子。EC5SLCO4A1+与促炎性M1样巨噬细胞群体（MP2act）发生相互作用，促进疾病表型的进展。在体内，内皮特异性过表达Prdm15加重了动脉粥样硬化，而该基因的缺失则赋予了保护作用。
7 |: F0 {4 `% k( L9 `3 i9 z" c作者的工作为冠状动脉粥样硬化发病机制提供了基础性见解，并指明了可用于治疗开发的临床可利用靶点。, Y) a& i7 C9 A; q' P- U
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02022-7  U1 u# ]; B8 f) S7 R& _) H' @