复旦大学杨慧娟等发现线粒体复合物I成为逆转铂耐药新靶点

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Adv Sci：卵巢癌化疗应答的“免疫-代谢双开关”，复旦大学杨慧娟等发现线粒体复合物I成为逆转铂耐药新靶点
: C2 _: i2 ]1 e$ ^1 F$ J* d- P8 G1.        高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）
4 N% r) z$ K8 _# n6 V$ f* S$ n) U: s2.        免疫活化
2 R! ~2 x6 Z) }1 @' a6 Z6 m! g3.        新辅助化疗（NACT）
7 T. [8 s1 j  L% G来源：iNature 2026-07-29 11:527 H8 ?( o4 C* Q0 j/ W2 g
本研究证实免疫活化与线粒体能量代谢依赖性是决定化疗应答的两大核心因素；靶向复合物I干预有望成为克服HGSOC铂耐药的可行策略。
& V' f! _' i6 V% f+ b/ `新辅助化疗（NACT）是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的标准治疗方案，但决定治疗应答的关键因素尚未完全阐明。5 U3 e1 u. R7 [
2026年7月20日，复旦大学杨慧娟、成宇帆、深圳大学沈立明共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Integrative Multi-Omics Analysis Reveals a Mitochondrial–Immune Axis Associated With Neoadjuvant Chemotherapy Response in High-Grade Serous Ovarian Cancer的研究论文。& `7 F3 d& k5 C% ?- Y$ x; R
本研究对102例肿瘤样本开展多组学分析，结果显示NACT能够重塑肿瘤微环境，促进B细胞与NK细胞浸润，并激活抗原呈递、BCR/TCR信号通路。白蛋白结合型紫杉醇相较于普通紫杉醇更能够促进B细胞介导的体液免疫。
4 c( A: s3 C3 l  L无监督聚类分析划分出两种生物学特征截然不同的亚型：免疫活化型化疗应答评分（CRS）高亚型，特征为CD19⁺B细胞富集与补体通路激活；代谢重编程型CRS低亚型，表现为氧化磷酸化（OXPHOS）水平升高与线粒体重塑。% G" n& f1 Y" I0 E
铂耐药肿瘤高度依赖OXPHOS通路，提示存在能量代谢弱点。利用IACS-010759药物抑制线粒体复合物I，或基因沉默其核心亚基NDUFA8，可选择性恢复耐药细胞及异种移植瘤模型对卡铂的敏感性。
4 I: s! h  y( _' r) K复合物I功能受损能够抑制线粒体呼吸，诱发膜电位去极化与氧化应激，并启动应激适应性线粒体自噬，进而降低铂类药物诱导细胞毒性损伤的阈值。临床层面，CD19⁺B细胞浸润水平与NDUFA8表达水平和铂类药物应答、NACT疗效显著相关。9 W* B- M  u8 ~9 F, o6 B" g3 m
综上，本研究证实免疫活化与线粒体能量代谢依赖性是决定化疗应答的两大核心因素；靶向复合物I干预有望成为克服HGSOC铂耐药的可行策略。
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2 \4 M3 b, J" |) K3 h卵巢癌是最侵袭性的妇科恶性肿瘤。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）占卵巢恶性肿瘤的70%–80%，初次肿瘤细胞减灭术（PDS）仍是初始治疗的基石；而新辅助化疗（NACT）联合间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）已成为可行的一线替代方案。
* J% B# S; L6 g3 G6 P" I# k临床选择NACT的比例逐年显著上升。但对于初诊晚期卵巢癌，PDS对比NACT/IDS能否带来生存获益仍存在争议。EORTC55971与CHORUS临床试验证实，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面，NACT疗效不劣于PDS，同时具备降低手术并发症、改善生活质量等优势。* I2 N9 ?- b/ x; \: J/ l% D3 O4 E
近期于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次公布结果的TRUST研究显示，体能状态良好的患者接受PDS相比NACT/IDS可获得更长的PFS，OS也呈现改善趋势，但该方案对外科手术水平要求极高。0 W* _# w3 O4 [4 e
因此，筛选合适患者以制定最优治疗方案，是晚期卵巢癌管理的关键。当前临床决策首要依据肿瘤负荷与可切除性：国际妇产科联盟（FIGO）IV期患者优先选择NACT；而初始腹腔病灶负荷＜5cm的患者接受PDS可能获得更佳生存获益。
7 \( K' K3 i0 f. U6 h为客观评估可切除性，临床上广泛使用多种评分体系，术前风险评估已拓展至患者个体因素，用于筛选更适合接受NACT的高风险患者。然而，尽管上述模型纳入了越来越精细的临床指标，但评估层面大多局限于大体病灶，存在共同的核心缺陷：均未考虑肿瘤自身固有的化疗敏感性。5 G# Q. s0 g1 V
生物标志物可用于评估NACT疗效，但存在明显局限性。CRS与KELIM评分均依赖于肿瘤组织苏木精-伊红（H&E）染色组织病理学评估或连续CA-125检测，仅能在NACT治疗期间或结束后进行判定，无法在初始治疗决策前使用。/ ?* A4 F- \' m/ v! N3 ?
此外，尽管学界日益重视高级别浆液性卵巢癌的分子异质性，目前仍缺乏经过验证的预测模型，无法在治疗开始前可靠筛选能够真正从NACT中获益的患者。
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7 B+ y+ V) P3 ^0 o2 O高级别浆液性卵巢癌中，CD19⁺ B细胞浸润及NDUFA8表达与新辅助化疗疗效存在相关性（图源自Advanced Science ）
3 s% e: A5 ~7 n: L3 r本研究依托临床试验（ChiCTR1900026893）开展，对102例NACT治疗前后配对肿瘤样本进行多组学测序，涵盖DNA测序、RNA测序、蛋白质组学与代谢组学测序。研究证实，NACT能够激活肿瘤免疫状态并抑制线粒体能量代谢。
/ T8 L  h3 s6 c6 a9 b6 F" }分子分层可划分出两类亚型：免疫富集亚型，大量CD19⁺B细胞浸润，对应较好的治疗应答；代谢重编程亚型，氧化磷酸化水平显著升高，治疗应答较差。机制研究表明，铂耐药肿瘤依赖线粒体复合物I维持能量稳态；药物抑制或基因破坏复合物I功能，能够恢复耐药卵巢癌细胞与异种移植瘤模型对卡铂的敏感性。& F$ U6 r. k/ ?! B( [- m9 f2 s* U
综上，本研究阐明免疫活化与线粒体代谢依赖性是影响NACT疗效的关键分子特征，并提示靶向复合物I干预有望成为高级别浆液性卵巢癌潜在的化疗增敏策略。8 \( T" i  v  J7 b4 ~. ]
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.2025230295 |6 k  w* F- w; [/ \2 M
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