四川大学华李龙江等发现RHOT1/2驱动的线粒体膜囊泡实现精准肿瘤归巢

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Nat Communi：借用天然细胞器"导航程序"，四川大学华李龙江等发现RHOT1/2驱动的线粒体膜囊泡实现精准肿瘤归巢
5 Q9 r/ E! ~( E/ f1.        原位肿瘤疫苗+ L; |0 I" Z) P- G0 ~6 ^# U  L; N
2.        线粒体膜纳米颗粒（MMNP）# r% n" i0 H! @' a
3.        癌相关成纤维细胞（CAFs）% Q( d3 f0 a# C' ?& s( D: W% k
来源：iNature 2026-08-04 17:21, a8 q, @" W; X" w. ~6 C" x3 }
该研究揭示了一种基于细胞器的选择性细胞间靶向基础机制，构建了具备转化前景、由机制驱动的癌症免疫治疗平台，展示了如何利用天然细胞与分子生物学手段发展精准医疗。+ r2 X9 u$ j+ h8 }
原位肿瘤疫苗的发展受限于缺乏具备精准肿瘤选择性的递送系统。2 [: N. H: w: w( n( K
2026年7月23日，四川大学华李龙江、朱桂全、马学磊、Li Bo共同通讯在Nature Communications（IF=18.1）在线发表题为RHOT1/2-driven mitochondrial membrane vesicles confer tumor-homing selectivity and enable in situ cancer vaccination的研究论文。- U3 q  J" K. w+ q; f' U
本研究证实，癌相关成纤维细胞（CAFs）来源的线粒体具备高效肿瘤归巢特性。研究发现，线粒体上富集的RHOT1/2复合物通过依赖ITSN1的网格蛋白胞吞作用，介导癌细胞对线粒体的选择性摄取。
" l+ O0 A3 I* m$ l; q基于这一发现，研究将高表达RHOT1/2的线粒体外膜改造为纳米囊泡（RMNPs），该囊泡保留了线粒体固有的靶向能力。在多种小鼠肿瘤模型中，负载免疫刺激制剂（TLR7/8激动剂）与金纳米颗粒的RMNPs可实现光热治疗，释放肿瘤抗原并激活抗原呈递细胞，诱导强效CD8⁺T细胞应答，并产生持久的抗肿瘤再攻击保护效应。
' Z; m) j% S. y6 r% f上述研究揭示了一种基于细胞器的选择性细胞间靶向基础机制，构建了具备转化前景、由机制驱动的癌症免疫治疗平台，展示了如何利用天然细胞与分子生物学手段发展精准医疗。
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- s5 g% X3 H4 [1 H: B开发高特异性、低毒性的治疗策略始终是肿瘤研究的核心目标，旨在根除肿瘤同时最大限度降低复发风险。近年来，免疫疗法借助免疫系统天然识别并清除恶性细胞的能力，发展成为强有力的治疗手段。其中，肿瘤疫苗具备独特优势，可诱导广泛的抗肿瘤免疫应答。但其制备流程复杂、组分与剂量不明确，加之临床疗效有限，限制了转化应用。
) M2 d! i1 R; Y& {) Q/ B7 P0 L5 {, d针对这一难题，原位肿瘤疫苗应运而生。该策略特异性高、疗效确切，能够直接利用肿瘤微环境内的肿瘤源性抗原发挥作用。然而，大多数肿瘤中该循环常常受损，致使肿瘤细胞逃避免疫监视，最终造成免疫治疗失败。
, G$ C: H6 _+ b; S6 F% F原位肿瘤疫苗旨在重建肿瘤免疫循环：通过各类制剂诱导肿瘤细胞死亡，促进肿瘤抗原释放，增强树突状细胞（DCs）对抗原的加工与呈递，最终产生肿瘤特异性T细胞应答。这类免疫刺激制剂直接注射至肿瘤内部或肿瘤微环境。肿瘤免疫循环成功重启还可引发远端效应，即在原发灶得到控制的同时，远处未治疗病灶也发生消退。% L% Z. k7 T+ H' c6 U( P
为提升治疗效果，肿瘤消融手段常与Toll样受体激动剂联合使用，增强疫苗的抗原性与佐剂活性。有研究团队构建激光激活型原位疫苗，通过引入免疫佐剂CpG放大肿瘤免疫循环。& M" i# p0 ?. R  X; T9 \
另有研究开发名为AMOPs（Au@MnO2纳米颗粒）的原位疫苗，经激光照射后可有效诱导长效抗肿瘤免疫，显著抑制原发瘤、复发瘤与转移瘤。上述研究证实，将肿瘤病灶直接转化为疫苗具备巨大潜力，是个性化肿瘤治疗极具前景的策略。
( t+ U4 ^  l$ T尽管已有诸多进展，但全身毒性与人工递送体系效率低下仍是重大难题。探索内源性通路实现靶向原位疫苗递送，将有力推动个性化免疫治疗与精准医学取得突破性进展。已有研究观察到肿瘤微环境中线粒体转移异常激活。
1 T( r1 _. x& Q4 ?4 P# o$ {前期实验证实，线粒体转移既可发生在人源肿瘤细胞之间，也存在于小鼠肿瘤细胞之间。与之相符，现有证据表明癌相关成纤维细胞（CAFs）可向前列腺癌细胞转移功能性线粒体，促进肿瘤恶性进展。
9 Y7 l8 _: m+ j1 X本研究发现，来源于CAFs的线粒体（称为癌相关线粒体，CAM）在体内与体外环境下均可主动向肿瘤细胞归巢。随后研究分离CAM外膜，制备粒径100nm的纳米颗粒，命名为线粒体膜纳米颗粒（MMNP）。
- c. P% z+ i$ U; s荷瘤小鼠静脉注射MMNP后，该材料展现出肿瘤归巢特性。MMNP作为包裹线粒体膜的仿生载体，能够高效穿透肿瘤细胞。与完整线粒体不同，这类囊泡不含致癌核酸或促肿瘤蛋白，具备良好的安全性。因此，利用线粒体自发转移这一生理过程，有望开发新一代原位肿瘤疫苗递送技术。" s$ n% X* }" v' O( g9 X: j
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R848/GNP@RMNP 在黑色素瘤小鼠模型中发挥抗肿瘤免疫效应（图源自Nature Communications）
1 k5 o7 @) {$ m: F本研究证实MMNP具备极强的肿瘤靶向亲和力。共负载R848（Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂）与金纳米颗粒（GNPs）的MMNP可在肿瘤部位长时间滞留，促进肿瘤抗原释放与抗原呈递细胞（APCs）摄取抗原，并诱发强烈的肿瘤特异性免疫应答。
% w1 x) [. q* a0 P# ~这种靶向摄取模式使MMNP可在肿瘤微环境中发挥显著生物学作用，且不影响正常组织。在肿瘤移植小鼠模型中，光热消融肿瘤后原位产生肿瘤相关抗原，验证了MMNP的原位疫苗功能。该过程能够强烈激活引流淋巴结（DLNs）内的抗原呈递细胞，增加免疫细胞浸润。
$ x# E8 n/ C' B  f# M1 g' u最终，MMNP介导的免疫调节诱发强效抗肿瘤应答，巩固抗肿瘤免疫，并形成长期免疫保护，抵御后续高侵袭性肿瘤再次攻击。
5 Z3 U3 B8 b. ~( T9 _参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75830-y$ b6 m4 @9 K' F. e5 s4 [& v

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