石磊/余鹰等发现肿瘤的“R-loop清理工”REXO4，清除基因组垃圾，同时也关掉免疫警报

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Mol Cell：天津医科大学石磊/余鹰等发现肿瘤的“R-loop清理工”REXO4，清除基因组垃圾，同时也关掉免疫警报
* C$ s) e; `* L+ w4 T1.        N6-甲基腺苷（m6A）
( o& a. B' K9 O0 c0 t8 T' i" {2.        转录阻滞9 E& |# O2 v9 F
3.        R-loop稳态
0 s! K6 N' p0 o- M. p7 c4.        RNA外切核酸酶REXO4
. @) K, w$ I2 S5 S7 Q来源：iNature 2026-08-06 13:339 I2 {* J. ~0 O
作者的研究为m6A如何与外切核酸酶在R-loop清除和基因组维持中偶联提供了机制见解，并揭示了一种可成药的表观转录机器，该机器限制先天免疫应答并使SCC实现免疫逃逸。; h) n4 e$ `6 t
转录阻滞在肿瘤细胞中频繁发生，在此过程中异常的R-loop形成驱动基因组不稳定性。然而，R-loop稳态的调控及其对肿瘤发生的贡献仍有待研究。. |" C% C4 p& Y
2026年7月20日，天津医科大学石磊，余鹰，上海交通大学张健和中国医学科学院北京协和医学院吴晨共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为RNA exonuclease REXO4 resolves m6A-marked R-loops and suppresses anti-tumor immunity的研究论文。0 Y4 B3 _8 b% n% \- G' n$ n0 R
该研究报道RNA外切核酸酶REXO4通过在RNA-DNA杂交体内对RNA链进行3'–5'外切核酸酶切割来消除R-loops。
1 u9 ^; W# N+ F6 T: B  J由内切核酸酶产生的可及性RNA末端是该过程所必需的，且RNA部分上的N6-甲基腺苷（m6A）修饰在人类细胞中促进REXO4定位和R-loop清除。REXO4缺失诱导的DNA损伤刺激干扰素应答和肿瘤免疫浸润，抑制小鼠鳞状细胞癌（SCC）进展。重要的是，抑制REXO4通过招募和激活CD8⁺ T细胞增强了PD-1阻断对SCC的抗肿瘤疗效。
- l9 S; b% ?% `7 r因此，作者的研究为m6A如何与外切核酸酶在R-loop清除和基因组维持中偶联提供了机制见解，并揭示了一种可成药的表观转录机器，该机器限制先天免疫应答并使SCC实现免疫逃逸。0 X$ }' w2 k) H: G' k/ Y1 B
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肿瘤细胞具有与正常细胞不同的转录和复制特征——包括癌基因驱动的转录爆发和失调的复制起点启动——这些特征助长其不受控制的生长和存活。然而，这些特征同时产生大量的转录-复制冲突（TRCs）。
- X/ |8 G. ]$ w. y8 a未解决的TRCs进一步加剧复制应激并促进DNA双链断裂（DSBs），导致基因组不稳定性。这种脆弱性提供了一个治疗机会，可以通过靶向负责TRC解决的细胞机器来加以利用。: F; F& A! b# }' a! R- g% `7 |) A
RNA聚合酶（RNAP）停滞——通常由复制细胞中的TRCs引起——促进R-loop形成，其中新生RNA与DNA模板杂交并置换非模板单链DNA（ssDNA）。尽管R-loops具有情境依赖的调控作用，但其病理性积累使ssDNA暴露于核酸酶攻击并损害复制完整性，最终导致DNA损伤。
- [* V  {# N0 A4 V0 i, j细胞通过预防和解决因子减轻R-loop毒性，如核糖核酸酶（RNase）H1（RNASEH1），其切割RNA链，以及解旋酶，其解开RNA-DNA杂交体。表观转录组学标记m6A在无应激细胞的全基因组范围内和DNA损伤位点富集于R-loop RNA上，但其如何机制性地调控R-loop稳态知之甚少。
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图1.全文总结图（摘自Molecular Cell ）
- w$ Z1 U  g2 @& v5 l  rRNA外泌体是一种保守的3'–5' RNA加工复合物。通过解旋酶介导的底物递送和外切核酸酶降解，它控制RNA周转并防止R-loop形成，使B细胞中的抗体多样化成为可能。
( Z( _" l! W# X值得注意的是，细胞拥有多种独立于RNA外泌体运作的3'–5'外切核酸酶。一个重要的悬而未决的问题是，这类外切核酸酶能否直接且特异性地解决R-loops。确定其功能和机制将推进作者对R-loop代谢和细胞对TRCs适应的理解。
( c+ h. w" `0 ?8 x2 uR-loop稳态的失调日益被认识到是肿瘤发生的关键因素，而触发R-loop积累的干预措施可能提供有前景的治疗途径。其核心是R-loop相关DNA损伤与抗肿瘤免疫之间的联系：持续的R-loops可导致胞质dsDNA，其激活cGAS-STING通路并刺激I型干扰素（IFN）信号传导、炎症细胞因子产生和免疫细胞浸润。
* |) m6 R/ x/ \. [! d! ~值得注意的是，肿瘤细胞内在的遗传缺陷，包括ARID1A缺失或BRCA1或DDX41突变，可通过产生R-loop来源的胞质dsDNA来激发这种免疫原性级联反应。然而，一个关键的转化挑战是开发有效的策略来诱导免疫原性R-loops，特别是在可能具有强大R-loop解决能力和缺乏足够DNA损伤的肿瘤中。' C) H( D5 J6 \' t; w$ a
在本研究中，作者表征了RNA外切核酸酶REXO4通过其3'–5'外切核酸酶活性解决R-loops来保护基因组完整性的保护功能。m6A修饰充当一种重要的生化信号，引导REXO4与内切核酸酶协作以水解R-loops的RNA链。值得注意的是，REXO4缺陷或药理学抑制触发DNA损伤和I型IFN应答，引发免疫细胞浸润并抑制鳞状细胞癌（SCC）的进展。9 Z  A7 o( f# D/ F) s0 L
参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00425-9) J7 \. ]% m5 `4 A. l' C5 q7 j
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